激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性是乳腺癌中最常见的分子亚型，内分泌治疗是其基础性系统治疗手段。然而，原发或继发性内分泌耐药是临床面临的主要挑战。研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的异常活化，特别是PIK3CA、AKT1或PTEN基因的改变，是导致内分泌耐药的重要机制之一。卡帕塞替尼作为一种高效、选择性的小分子ATP竞争性AKT抑制剂，正是针对这一耐药机制而研发。卡帕塞替尼的作用机制在于，它能够可逆地结合于AKT1、AKT2和AKT3的ATP结合口袋，抑制AKT的磷酸化和活化。AKT是磷脂酰肌醇3-激酶下游的关键信号节点，一旦被磷脂酰肌醇3-激酶激活，AKT会磷酸化多种下游底物，促进细胞增殖、存活和代谢重编程。卡帕塞替尼通过抑制AKT的活性，有效阻断磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路的异常传导，从而抑制肿瘤细胞生长，并可能恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性。它被批准与氟维司群（一种雌激素受体下调剂）联合，用于治疗携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受至少一种内分泌基础方案治疗后发生疾病进展。

　　关键性III期临床试验结果为该联合方案的疗效提供了坚实证据。在预先指定的携带相关突变的患者群体中，与安慰剂联合氟维司群相比，卡帕塞替尼联合氟维司群显著延长了中位无进展生存期（具体数据如7.2个月对3.6个月），将疾病进展或死亡风险降低了约50%。卡帕塞替尼为口服片剂，推荐剂量为每日两次，用药方案采用间歇给药，即连续服药4天，然后停药3天，以在保证疗效的同时更好地管理潜在毒性。一位58岁绝经后女性，确诊激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌，一线接受来曲唑治疗约2年后出现骨和肝转移进展，二代测序检测出AKT1 E17K突变。二线治疗换用卡帕塞替尼联合氟维司群，采用服药4天停3天的方案。治疗3个月后复查，计算机断层扫描显示肝脏转移灶显著缩小，骨痛症状减轻，肿瘤标志物癌胚抗原水平下降超过50%，疗效评价为部分缓解，治疗期间出现2级腹泻和皮疹，经对症处理后可控。与泛磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂相比，卡帕塞替尼作用于AKT这一更下游的节点，其疗效可能不受磷脂酰肌醇3-激酶上游其他通路激活的影响，且可能具有不同的安全性特征。常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳、呕吐等，此外需要特别关注高血糖的发生（与AKT在葡萄糖代谢中的作用相关），治疗期间需定期监测血糖。卡帕塞替尼的成功上市，标志着针对激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌内分泌耐药机制的治疗进入了更加精细化的分子分型指导时代，为特定生物标志物阳性的患者提供了新的重要靶向治疗组合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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