在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中，奥希替尼耐药是临床面临的重要挑战。BLU-945作为一种在研的第四代EGFR抑制剂，专门设计用于克服奥希替尼耐药问题，为治疗陷入困境的患者提供了新的方向。其通过精准靶向三重EGFR突变，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性，有望为耐药患者重新带来治疗希望。

　　BLU-945 的治疗机制建立在对奥希替尼耐药机制的深入理解之上。当患者对奥希替尼产生耐药时，肿瘤细胞通常会出现三重突变——包括敏感突变（如19del或L858R）、T790M突变以及新的耐药突变（如C797S）。BLU-945被设计能够有效抑制这种三重突变组合，同时保持对野生型EGFR的选择性，从而在抑制肿瘤的同时减少皮肤和胃肠道毒性。临床前研究数据显示，BLU-945在奥希替尼耐药的患者来源异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤生长甚至导致肿瘤消退。

　　在早期临床试验中，BLU-945表现出良好的药代动力学特征和初步的抗肿瘤活性。研究显示，在既往接受过奥希替尼治疗且出现疾病进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者中，BLU-945治疗观察到了肿瘤缩小的证据。特别值得注意的是，在循环肿瘤DNA检测显示存在C797S突变的患者中，BLU-945显示出更好的治疗效果。与需要联合用药的现有策略相比，BLU-945作为单药就显示出对抗三重突变的潜力，这为简化治疗方案提供了可能。

　　临床实践中的早期案例显示了其潜在价值。一位62岁晚期肺腺癌患者，初诊为EGFR 19del突变，在经历吉非替尼和奥希替尼序贯治疗后出现疾病进展，伴有胸痛和咳嗽症状。基因检测发现出现了T790M和C797S顺式突变。在参加BLU-945的临床试验后，治疗4周后咳嗽症状明显缓解，8周后影像学评估显示靶病灶缩小30%。治疗期间出现1级皮疹和腹泻，经对症处理后好转。这个案例提示BLU-945可能为复杂的奥希替尼耐药患者提供新的治疗机会。

　　从安全性角度看，BLU-945 在早期临床试验中显示出可管理的安全性特征。最常见的不良事件包括传统的EGFR抑制剂相关毒性，如皮疹、腹泻等，但程度多为1-2级。与早期EGFR抑制剂相比，由于其对野生型EGFR的选择性更高，这些不良事件的发生率和严重程度可能更低。然而，需要关注的是可能出现的特殊不良事件，如心脏毒性等，这需要在更大规模的临床试验中进一步验证。

　　尽管BLU-945目前仍处于临床开发阶段，但其代表了对奥希替尼耐药这一重大临床挑战的创新解决方案。随着研究数据的不断积累，BLU-945有望为EGFR突变非小细胞肺癌患者提供新的后线治疗选择，特别是对于那些面临奥希替尼耐药困境的患者。未来需要进一步探索其最佳用药时机、联合治疗策略以及生物标志物指导的患者选择，以最大化其临床价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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