KRAS突变是实体瘤中最常见的致癌驱动突变之一，长久以来被视为“不可成药”靶点。RMC-6236是一种首创的口服、共价、泛KRAS抑制剂，其设计旨在靶向多种常见的KRAS突变体，包括G12D、G12V、G12C、G13D等。KRAS蛋白在正常情况下处于非活性状态，与GTP结合后转为活性态，GTP水解为GDP后失活。突变导致GTP酶活性丧失，使KRAS蛋白持续处于激活状态，驱动肿瘤生长。RMC-6236通过其共价弹头与突变的KRAS蛋白在Switch-II口袋附近的特定半胱氨酸残基形成不可逆结合，将KRAS锁定在非活性构象，从而抑制其与下游效应蛋白的相互作用，阻断MAPK等信号通路。
该药目前尚处于临床试验阶段，早期数据显示其在携带KRAS G12D、G12V等多种突变的晚期实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，部分患者达到了肿瘤缩小。作为一种每日一次的口服药物，其初步安全性特征显示不良反应包括胃肠道毒性、肝功能异常、疲劳和皮疹等，与抑制MAPK通路效应一致。与已上市的KRAS G12C特异性抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）相比，RMC-6236的潜在优势在于其“泛KRAS”活性，有望覆盖更广泛的KRAS突变患者群体，特别是占胰腺癌主导的G12D突变。然而，其长期疗效和安全性仍需更大规模临床试验验证。该药的开发代表了靶向KRAS药物研发的重要进展，为众多携带不同KRAS突变的难治性癌症患者带来了新的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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