在细胞的生命活动中，DNA时刻面临着来自内外环境的各种损伤威胁。为了维持基因组的稳定性和细胞的正常功能，细胞进化出了一套复杂而精密的DNA损伤修复系统。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP）家族蛋白是修复DNA单链断裂（Single-Strand Breaks,SSBs）的关键酶。当PARP蛋白功能正常时，它们能迅速识别并结合到DNA损伤位点，启动修复程序。然而，在某些携带特定基因缺陷的肿瘤细胞中，另一条重要的DNA修复通路——同源重组修复（Homologous Recombination Repair,HRR）功能受损。奥拉帕尼（Olaparib），商品名Lynparza，作为一种首创的、高选择性的口服PARP抑制剂，其独特的治疗策略正是利用了肿瘤细胞与正常细胞在DNA修复能力上的差异，通过“合成致死”（Synthetic Lethality）的原理，精准杀伤特定类型的癌细胞。

　　同源重组修复（HRR）是修复DNA双链断裂（Double-Strand Breaks,DSBs）的主要途径，对于维持基因组完整性至关重要。BRCA1和BRCA2基因是HRR通路中的核心调控基因。当这两个基因发生胚系或体系突变时，细胞的HRR能力严重受损。对于携带BRCA1/2突变的细胞来说，它们已经失去了修复DNA双链断裂的主要能力。此时，如果再使用奥拉帕尼抑制PARP蛋白，阻断DNA单链断裂的修复，那么这些单链断裂在DNA复制时就会转化为双链断裂。由于HRR功能缺失，这些新产生的双链断裂无法被有效修复，最终导致DNA损伤累积，引发细胞周期阻滞和细胞凋亡。而正常细胞由于HRR功能完好，即使PARP被抑制，也能通过HRR修复双链断裂，因此受到的损伤较小。这种现象即为“合成致死”，即两个基因（PARP和BRCA）单独一个缺陷时对细胞影响不大，但两个缺陷同时存在时却导致细胞死亡。

　　奥拉帕尼通过与PARP酶的催化域结合，阻止其对DNA损伤位点的识别和后续的聚ADP-核糖化反应，从而抑制PARP的DNA修复功能。这种抑制作用导致DNA单链断裂无法被及时修复，最终在复制叉处转化为对细胞更具杀伤力的DNA双链断裂。

　　该药物获批用于治疗多种携带HRR缺陷（HRRD）或BRCA突变的癌症。主要适应症包括：用于BRCA突变（胚系和/或体系）相关的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；用于BRCA突变（胚系和/或体系）相关的HER2阴性转移性乳腺癌成人患者；以及用于BRCA突变（胚系）相关的晚期胰腺癌成人患者的维持治疗。临床试验结果证实，奥拉帕尼在这些特定患者群体中能够显著延长无进展生存期（PFS）。

　　奥拉帕尼通常以口服片剂形式给药，每日两次。治疗应在具有相关肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。由于其作用机制，治疗前必须通过经批准的检测方法确认患者肿瘤存在BRCA突变或HRR缺陷。治疗期间需要定期监测疗效和不良反应。

　　奥拉帕尼的不良反应谱主要与其对PARP的抑制作用及对快速分裂细胞的影响有关。常见的副作用包括恶心、疲劳（疲乏）、呕吐、贫血、腹泻、头痛、血小板减少、味觉障碍（味觉改变）、中性粒细胞减少和食欲下降等。血液学毒性（如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）是其较为显著的不良反应，需要定期监测全血细胞计数。此外，需要警惕潜在的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）风险，尽管发生率较低。

　　奥拉帕尼的临床应用，是精准医学理念在肿瘤治疗领域的又一成功典范。它开创性地将DNA损伤修复机制的缺陷转化为肿瘤细胞的“阿喀琉斯之踵”，实现了对特定遗传背景肿瘤的精准打击。其“合成致死”的治疗策略，不仅为BRCA突变相关的卵巢癌、乳腺癌等患者带来了新的治疗希望，也为基于DNA修复通路缺陷的其他肿瘤治疗提供了全新的思路。奥拉帕尼的成功，深刻地揭示了肿瘤细胞内在的脆弱性，并证明了通过深入理解肿瘤的分子生物学特性，可以开发出高效且相对低毒的靶向治疗药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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