在人类对抗癌症的基因谱中，KRAS突变长期扮演着“最难对付”的角色之一。作为最常见的致癌驱动突变之一，它存在于约25%的非小细胞肺癌、40%的结直肠癌以及90%的胰腺癌中。然而，由于其蛋白表面光滑，缺乏明显的药物结合口袋，KRAS靶向药物的研发在近四十年里屡屡受挫，被业界视为“不可成药”的靶点。索托拉西布的横空出世，彻底打破了这一僵局，成为全球首个获批上市的KRAS G12C突变特异性抑制剂，堪称靶向治疗史上的一座里程碑。它的作用原理犹如一把特制的“钥匙”。KRAS G12C突变是指KRAS基因第12号密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代。索托拉西布能够特异性地与这个突变后的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，将KRAS蛋白锁定在非活性的状态，从而阻断其向下游传递生长信号，抑制肿瘤细胞增殖。

　　索托拉西布的适用人群非常明确，即用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。用药前必须通过经过验证的检测方法确认存在KRAS G12C突变。其使用方法为每日一次口服固定剂量的片剂。临床试验数据显示，在经多线治疗后的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，索托拉西布单药治疗展示出令人瞩目的疗效，客观缓解率达到约37.1%，疾病控制率超过80%，中位无进展生存期约为6.8个月。这意味着，即便是对标准化疗或免疫治疗失败的患者，索托拉西布仍有超过三分之一的几率让肿瘤显著缩小，为这部分特定人群带来了前所未有的精准治疗机会。

　　与传统的含铂化疗相比，索托拉西布作为口服靶向药，在耐受性方面具有优势，其副作用谱也不同于化疗，常见的包括腹泻、恶心、肝酶升高、疲劳等，严重骨髓抑制的发生率较低。与免疫检查点抑制剂相比，索托拉西布针对的是肿瘤细胞内在的特定驱动基因，其疗效不依赖于患者的PD-L1表达水平或肿瘤突变负荷，为那些免疫治疗无效的患者开辟了新道路。当然，它并非万能。目前，索托拉西布主要针对G12C这一特定亚型，对KRAS的其他突变类型（如G12D,G12V）无效。此外，与所有靶向药一样，耐药问题终将出现，如何克服耐药是下一步研究的重点。联合用药，例如与上游SHP2抑制剂或下游MEK抑制剂等联合，正在探索中，旨在实现更深、更持久的抑制。索托拉西布的成功不仅为KRAS G12C突变患者带来了革命性的治疗选择，其“不可成药”靶点破解的研发思路，更为整个抗癌药物研发领域注入了强心剂，预示着更多难治靶点有望被攻克。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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