长期以来，KRAS基因突变被视为肿瘤治疗中的“不可成药”靶点。作为RAS家族中最常见的亚型，KRAS G12C突变（即第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）在非小细胞肺癌中约占13%，亦见于结直肠癌、胰腺癌等实体瘤。该突变使KRAS蛋白持续处于GTP结合的激活状态，驱动MAPK等通路异常活化，促进肿瘤增殖与存活。索托拉西布的开发突破了这一瓶颈——它是一种小分子、共价、不可逆抑制剂，特异性识别KRAS G12C突变蛋白在非活性（GDP结合）构象下的Switch-II口袋，并与突变半胱氨酸残基形成共价键，将其“锁定”于失活状态，从而阻断信号输出。

　　该药适用于既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变阳性晚期非小细胞肺癌成人患者。关键临床试验显示，客观缓解率约为百分之三十七至四十一，中位无进展生存期接近6个月，中位总生存期超过12个月。起效通常在治疗开始后6至8周内显现，部分患者可获得持续一年以上的疾病控制。值得注意的是，疗效不依赖PD-L1表达水平或STK11/KEAP1共突变状态，但后者可能影响缓解深度与持续时间。

　　标准给药方案为每日一次960毫克空腹口服。药物主要经CYP3A4代谢，应避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平、苯妥英）联用，以免显著降低血药浓度；与强效抑制剂（如伊曲康唑）合用时需谨慎。治疗期间建议每6至8周进行影像学评估，并可结合循环肿瘤DNA动态监测KRAS G12C等位基因频率，作为早期疗效或耐药预警指标。

　　安全性方面，索托拉西布总体耐受性良好。最常见不良反应包括腹泻、恶心、乏力、肝酶升高及咳嗽，多为一级或二级。三级及以上肝毒性发生率约百分之五至七，通常无症状，定期监测转氨酶即可及时干预。间质性肺病罕见（低于百分之二），但若出现新发呼吸困难、咳嗽或发热，需立即停药并评估。与其他靶向药不同，未观察到显著皮肤毒性、高血压或QT间期延长。

　　索托拉西布的临床应用不仅为KRAS G12C突变患者提供了首个精准治疗选择，更彻底改变了人们对“不可成药”靶点的认知。它证明：即使是最顽固的致癌驱动因子，只要存在可药化的结构特征，就有可能被靶向。对于一位携带KRAS G12C突变、经历多线治疗失败的晚期肺癌患者而言，索托拉西布可能意味着从快速进展到数月稳定、从姑息支持到有质量生存的转变。在精准肿瘤学不断深化的今天，索托拉西布不仅是一种药物，更是对“无药可治”这一标签的有力反驳，为后续KRAS及其他难靶向通路的药物开发开辟了全新路径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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