瑞普替尼是一种口服、强效、高选择性的开关控制抑制剂，专门用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三种酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤成人患者，其创新机制为多线耐药后的治疗困境带来了突破。胃肠道间质瘤的发生主要与KIT或血小板衍生生长因子受体α基因的激活突变有关，一线伊马替尼和二线舒尼替尼通过抑制这些激酶活性产生疗效，但继发性耐药突变的发生常导致治疗失败。与传统的ATP竞争性抑制剂不同，瑞普替尼独特地结合于KIT和血小板衍生生长因子受体α激酶的开关口袋，将其稳定在非活性构象，从而抑制其信号传导。这种作用机制使其能够有效抑制与KIT外显子11、13、14、17及18相关的多种原发和继发耐药突变，包括目前其他药物难以有效抑制的“活化环”突变。

　　在一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的关键三期临床试验中，瑞普替尼的疗效得到了确证。与安慰剂相比，瑞普替尼治疗将晚期四线胃肠道间质瘤患者的疾病进展或死亡风险显著降低了85%。瑞普替尼组的中位无进展生存期为6.3个月，而安慰剂组仅为1.0个月。此外，瑞普替尼组的客观缓解率达到11%，且疾病控制率高达71%，显著优于安慰剂组。该药的标准给药方案为每日一次150毫克，连续服药三周后停药一周，四周为一个周期。这种间歇给药方案有助于管理其不良反应。最常见的不良反应包括脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛和腹泻，大多数为1-2级。手掌-足底红斑感觉综合征和高血压是需要关注的管理重点。

　　相比于其前三线的标准治疗药物，瑞普替尼的作用机制具有根本性创新。伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均为ATP竞争性抑制剂，而瑞普替尼作为开关控制抑制剂，作用位点不同，因此能够克服由ATP结合区突变导致的耐药，为经多线ATP竞争性抑制剂治疗后进展的患者提供了全新的作用途径。与同样用于后线治疗的瑞普替尼获批前可选的药物（如尼洛替尼、帕唑帕尼等）相比，瑞普替尼基于严谨的三期临床试验数据，确立了其在四线治疗的标准化地位，疗效数据明确且更具可预测性。瑞普替尼的上市，不仅为晚期胃肠道间质瘤患者提供了一个经过确证的有效四线治疗选择，延长了患者的生存期，更重要的是，其独特的开关控制机制为克服激酶抑制剂耐药提供了新的科学思路和药物设计范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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