帕比司他（商品名：Farydak，通用名：Panobinostat）是一种口服泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，于2015年获美国食品药品监督管理局加速批准，与硼替佐米和地塞米松联合用于既往接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和免疫调节药物）的复发多发性骨髓瘤患者。该药物通过调节组蛋白乙酰化状态，影响基因表达和蛋白功能，为多发性骨髓瘤的表观遗传治疗提供了新策略。
组蛋白去乙酰化酶是一类催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化的酶，在细胞增殖、分化、凋亡中发挥重要作用。在多发性骨髓瘤等血液肿瘤中，HDAC活性异常升高，导致组蛋白过度去乙酰化，染色质结构紧缩，抑癌基因表达沉默。帕比司他作为羟肟酸类泛HDAC抑制剂，可抑制HDAC 1、2、3、6等多种亚型，增加组蛋白乙酰化水平，使染色质结构松弛，促进抑癌基因转录表达。同时，帕比司他还可导致错误折叠蛋白积聚，增强蛋白酶体抑制剂的敏感性，通过多种机制协同发挥抗肿瘤作用。其口服生物利用度约百分之二十一，半衰期约三十七小时，支持隔日给药方案。
关键性III期临床试验PANORAMA 1评估了帕比司他联合硼替佐米和地塞米松在复发多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。该研究纳入七百六十八例既往接受过一至三种方案治疗后复发的患者，随机分为帕比司他联合组和安慰剂联合组。结果显示，帕比司他联合组的中位无进展生存期为十二点零个月，显著优于对照组的八点一个月。亚组分析显示，在既往接受过硼替佐米和免疫调节药物治疗的患者中，联合治疗组的中位无进展生存期为十点六个月，对照组为五点八个月，获益更为明显。基于此研究数据，FDA批准了该联合方案用于至少接受过两种方案（包括硼替佐米和免疫调节药物）后复发的多发性骨髓瘤患者。
帕比司他的不良反应谱反映了其广泛的作用机制。最常见的不良反应包括腹泻（发生率约百分之六十八）、疲劳（约百分之六十一）、恶心（约百分之五十七）和外周水肿（约百分之五十五）。血液学毒性主要表现为血小板减少（约百分之六十七）、中性粒细胞减少（约百分之三十四）和贫血（约百分之二十五）。严重不良事件包括严重腹泻（约百分之二十五）、严重感染（约百分之三十一）和心脏毒性（QT间期延长约百分之十二）。为管理这些不良反应，临床实践中常采取预防性止泻治疗（如洛哌丁胺）、定期监测心电图和电解质、及时处理感染等措施。对于出现严重不良反应的患者，可能需要暂停给药、降低剂量或终止治疗。
帕比司他的推荐剂量为二十毫克口服，在每二十一天治疗周期的第一至第八天、第十一至第十八天给药，每周两次联合硼替佐米和地塞米松。治疗前应评估心电图、电解质（特别是钾、镁、钙）、血常规和肝功能。治疗期间需要定期监测上述指标，特别是腹泻、感染和心脏毒性的早期征象。剂量调整主要基于血小板计数和不良反应严重程度：当血小板计数低于每微升五万个时，应暂停帕比司他；恢复至七万五千以上后，可按十五毫克剂量重启治疗。帕比司他主要通过CYP酶系代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用时需调整剂量。
帕比司他是首个获批用于多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂，其批准代表了表观遗传治疗在血液肿瘤领域的重要进展。该药物为难治性多发性骨髓瘤患者提供了一种新的联合治疗选择，特别是对硼替佐米和免疫调节药物耐药的患者仍显示一定疗效。然而，由于其不良反应显著，特别是腹泻和血液学毒性，临床上需仔细评估获益风险比，并加强支持治疗和患者管理。随着对HDAC抑制剂作用机制的深入理解，新一代选择性更高的HDAC抑制剂正在开发中，旨在提高疗效同时减少不良反应。帕比司他的临床应用经验为表观遗传靶向药物在肿瘤治疗中的发展提供了重要参考。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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