在急性髓系白血病（AML）的治疗版图中，年龄、体能状态与合并症构成了划分治疗路径的清晰界限。对于不适合强化诱导化疗的患者——多为高龄、体能状态差或合并症多的群体——治疗选择长期局限，预后普遍黯淡。传统低强度治疗（如低剂量化疗）虽可尝试，但缓解率有限，生存期延长幅度不高。格拉吉布（Glasdegib，商品名Daurismo）的研发，代表了一种对这类“治疗困境”患者治疗策略的重新思考。其核心并非设计另一款细胞毒药物，而是将目光投向肿瘤生长的“土壤”——骨髓微环境，特别是其中参与肿瘤干细胞自我更新的刺猬信号通路。通过口服抑制该通路的关键蛋白SMO，格拉吉布旨在干扰白血病细胞的“巢穴”支持，与低剂量化疗形成互补打击，从而为不适合强化疗的AML患者提供了首个基于“靶向微环境”的联合治疗选择，开辟了一条旨在改善生存的新路径。
理解格拉吉布的价值，需从“肿瘤干细胞”与“骨髓微环境”的共生关系入手。在AML中，存在一小群具有自我更新能力的白血病干细胞，它们对传统化疗相对耐药，被认为是疾病复发和难治的根源。刺猬信号通路是调控胚胎发育和干细胞稳态的关键通路，在成人造血中静默，但在多种血液肿瘤（包括AML）中可被异常激活。该通路的过度活化，有助于维持LSC的干性、促进其增殖，并可能通过调节骨髓微环境中的间质细胞，为LSC提供保护性“龛位”，帮助其逃逸化疗杀伤。格拉吉布作为一种口服、选择性SMO抑制剂，其作用点正在于此。SMO是刺猬通路的核心跨膜传导蛋白。通过抑制SMO，格拉吉布可阻断下游GLI转录因子的激活，从而干扰依赖于该通路的LSC的维持与存活，并可能破坏支持其生长的微环境。当与低剂量阿糖胞苷联合时，理论上形成“组合拳”：LDAC杀伤快速增殖的成熟白血病细胞群体，而格拉吉布则靶向相对静止、耐药的LSC及其微环境支持，两者协同，旨在实现更深、更持久的疾病控制。这种联合策略，体现了从单纯“杀伤肿瘤细胞”到同时“破坏其生存环境”的治疗理念演进。
这一策略的临床获益，在关键II期BRIGHT AML 1003研究中得到验证。该研究纳入新诊断、不适合强化诱导化疗的AML患者（中位年龄约77岁，多伴有心血管疾病、肾功能不全等合并症），随机分配至格拉吉布联合LDAC组或单用LDAC组。结果显示，联合治疗组的中位总生存期较LDAC单药组显著延长（8.3个月vs 4.9个月），死亡风险降低了约一半。虽然完全缓解率绝对值不高（联合组约17%），但在这类预后极差的患者群体中，明确的OS改善具有重要的临床意义。这些数据表明，即使对于传统上被认为治疗选择有限的虚弱老年患者，通过联合靶向肿瘤干细胞微环境的药物，依然有可能改善生存结局。基于此，格拉吉布联合LDAC方案获得了FDA批准，用于治疗新诊断的不适合强化诱导化疗的AML成人患者。
然而，干预如此基础的发育通路，必然带来广泛生物学效应和相应的安全性考量。格拉吉布联合治疗最常见的不良反应与两种药物的作用叠加相关，主要包括贫血、疲劳、出血、发热性中性粒细胞减少、恶心、食欲下降、肌肉骨骼疼痛等。需要特别关注的、与刺猬通路抑制相关的特征性毒性包括肌肉痉挛和味觉障碍，这些可能影响患者的生活质量和治疗依从性。此外，由于SMO抑制剂可能影响软骨生长，该药具有胚胎-胎儿毒性，育龄期女性需采取严格避孕。QT间期延长也是一个需要监测的风险。因此，成功应用此方案的关键在于对不良反应的积极预防、监测和管理，包括常规使用止吐药、营养支持、处理肌肉痉挛，以及定期监测心电图、电解质和血常规。对于老年、虚弱的患者，支持性护理和剂量调整尤为重要。
在当前AML治疗格局中，格拉吉布的定位明确：作为与低剂量阿糖胞苷的联合方案，用于新诊断的、不适合强化诱导化疗的急性髓系白血病成人患者。“不适合强化疗”的判定需综合考量年龄、体能状态、器官功能及合并症。其口服给药的便利性，为门诊或家庭治疗提供了可能，尤其适合老年患者。标准推荐剂量为每日一次口服，需与LDAC联合使用。治疗前需评估患者的心功能、电解质和妊娠状态。尽管其改善了生存，但总体预后仍不乐观，获得性耐药和疾病进展仍是最终挑战，后续治疗选择有限。
格拉吉布的获批，不仅为不适合强化疗的AML患者提供了一个新的标准治疗选择，其更深层的意义在于验证了“靶向肿瘤干细胞微环境”策略在AML中的临床可行性。它将治疗焦点从单一的肿瘤细胞扩展到了其赖以生存的生态位。尽管其单药活性有限，但与低强度化疗的协同成功，为未来探索其与去甲基化药物、BCL-2抑制剂等其他新型疗法的联合奠定了基础。未来研究方向包括寻找预测疗效的生物标志物（如刺猬通路活化状态），评估其在其他血液肿瘤（如骨髓增生异常综合征）中的价值，以及探索克服耐药的新策略。格拉吉布的故事，是从对白血病生物学复杂性的理解出发，通过创新联合策略，为最脆弱的患者群体争取生存获益的探索，尽管道路依然漫长，但它无疑为改善这部分患者的预后点燃了一盏新的希望之灯。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：格拉吉布(Glasdegib/Daurismo)是改善老年急性髓系白血病预后的关键靶向药物
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