在急性髓系白血病精准医疗时代，针对特定基因突变开发靶向药物已成为改善预后的关键策略，而异柠檬酸脱氢酶1抑制剂依维替尼的成功，则为携带该突变的患者亚群提供了一种通过诱导白血病细胞分化而非直接细胞毒作用的革命性治疗途径。急性髓系白血病具有高度分子异质性，其中约6-10%的成人患者存在异柠檬酸脱氢酶1基因的功能获得性突变。突变型异柠檬酸脱氢酶1获得新功能，催化α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。2-羟基戊二酸竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，导致包括组蛋白和DNA去甲基化在内的表观遗传调控广泛紊乱，从而阻断了髓系细胞的正常分化程序，使其停滞在原始阶段并不断增殖。依维替尼是一种口服、强效、高选择性的突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，它能显著降低细胞内2-羟基戊二酸水平，逆转异常的表观遗传状态，恢复受阻的细胞分化过程。
艾伏尼布被批准用于治疗经检测证实携带异柠檬酸脱氢酶1基因突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，以及新诊断的因年龄≥75岁或因合并症不适合接受强诱导化疗的携带该突变的急性髓系白血病成人患者。在针对复发难治患者的关键I期试验中，依维替尼单药治疗诱导了30.4%的完全缓解率，其中21.6%为完全缓解伴部分血液学恢复，中位缓解持续时间达8.2个月。在新诊断的不适合强化疗的患者中，与安慰剂相比，依维替尼显著延长了总生存期。安全性方面，最常见的不良反应包括疲劳、白细胞增多、关节痛、腹泻、心电图QT间期延长等。需要特别警惕分化综合征的发生，这是药物起效、诱导细胞分化的潜在并发症，可通过密切监测和早期使用皮质类固醇进行有效管理。
与传统的细胞毒性化疗不同，艾伏尼布代表了“分化疗法”的成功，它通过纠正内在的代谢-表观遗传缺陷，促使恶性细胞“改邪归正”，恢复正常分化并最终凋亡。对于老年或体弱的新诊断患者，它提供了一个有效且相对耐受性较好的口服靶向治疗选择；对于复发难治患者，它则提供了一个能带来深度缓解、可能为干细胞移植创造机会的重要桥梁。依维替尼的临床应用，不仅确立异柠檬酸脱氢酶1突变作为一个重要的治疗靶点，也彰显了针对癌症特定代谢弱点进行精准干预的巨大价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
