贝组替凡是一种口服的小分子缺氧诱导因子-2α抑制剂，于2021年8月获批用于治疗无需立即手术的、与希佩尔-林道综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成年患者。这款药物是全球首个获批的缺氧诱导因子-2α靶向疗法，其作用机制开创了通过调控肿瘤微环境关键因子来治疗相关癌症的新途径。
它的治疗原理基于对缺氧诱导因子通路的精准干预。缺氧诱导因子是细胞应对低氧环境的核心调控因子，由α和β亚基组成。在氧气充足时，HIF-α亚基会被迅速降解；但在缺氧或VHL基因失活突变（如VHL综合征患者）的情况下，HIF-α会积累并进入细胞核，与HIF-β结合，启动一系列促进血管生成、细胞增殖和代谢重编程的基因表达，驱动肿瘤生长。贝组替凡正是通过直接结合HIF-2α蛋白，阻止其与HIF-1β结合形成转录复合物，从而阻断下游促癌基因的转录，从根本上抑制由HIF-2α异常活化驱动的肿瘤生长。
贝组替凡的适用症状明确针对希佩尔-林道综合征这一罕见的常染色体显性遗传病。VHL综合征患者因VHL基因突变，患多种良恶性肿瘤的风险极高，包括肾透明细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤等。对于这些肿瘤，传统治疗以外科手术切除为主，但对于多发、复发性或难以手术的病灶，缺乏有效的系统性药物治疗。贝组替凡的出现填补了这一空白。在关键临床试验中，对于VHL综合征相关的肾细胞癌患者，贝组替凡展示了显著的抗肿瘤活性，独立评估委员会确认的客观缓解率达到49%，并且大多数缓解者的疗效持久。
在用药方法上，贝组替尼每日口服一次，每次120毫克，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。其安全性整体可控，最常见的不良反应包括贫血、疲劳、肌酐升高、头痛等。其中，贫血的发生率较高，这与HIF-2α被抑制后红细胞生成素合成减少的生理机制有关，通常是可管理的。与传统的VEGF靶向药物（常用于晚期肾癌）相比，贝组替凡的作用靶点更为上游，针对的是导致VEGF过度表达的根源——HIF-2α异常稳定。传统VEGF抑制剂通过阻断血管生成发挥作用，而贝组替凡从转录水平抑制包括VEGF在内的整个缺氧反应网络，为VHL综合征这一特定人群提供了机制全新的、且口服方便的治疗选择，显著改善了这类复杂疾病的药物治疗局面。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维利瑞/贝组替凡(Belzutifan/Welireg)通过纠正缺氧信号通路异常改善VHL疾病临床管理
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