作为全球首个获批用于多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，帕比司他的出现为那些对硼替佐米和免疫调节剂双重耐药的极晚期患者提供了一线生机，它通过逆转肿瘤细胞的表观遗传学沉默，重新唤醒抑癌基因，并干扰蛋白质的降解途径，与蛋白酶体抑制剂硼替佐米产生了强大的协同作用，专门攻克由“蛋白质稳态失衡”导致的耐药难题。帕比司他是一种泛HDAC抑制剂，它通过螯合锌离子抑制HDAC酶的活性，导致组蛋白高度乙酰化，染色质结构变得松散，使得原本被沉默的基因（如促凋亡基因）得以重新转录表达；同时，它还会导致热休克蛋白90的乙酰化，破坏其伴侣功能，使得客户蛋白（包括多种癌蛋白）发生聚集和降解。
帕比司他必须与硼替佐米和地塞米松联合使用，适用于既往接受过至少2种治疗方案（其中必须包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的复发型多发性骨髓瘤患者。其给药方案极为复杂：推荐起始剂量为20毫克，口服，隔日一次（每周一、三、五），每周服药3次，休息4天，每21天为一个周期。这种“打打停停”的节奏是为了应对其剧烈的腹泻毒性。在关键的PANORAMA-1研究中，相较于单用硼替佐米+地塞米松，加入帕比司他将中位无进展生存期从8.1个月延长至11.5个月，为深度难治的患者争取了宝贵的额外时间。
然而，这种强效的协同作用是以极高的毒性为代价的。帕比司他联合方案最常见且最令人头痛的不良反应是腹泻，发生率高达68%，且3-4级腹泻占25%，这常常导致患者脱水、电解质紊乱和提前停药。骨髓抑制也非常严重，血小板减少症发生率高达67%，3-4级占64%，这意味着患者需要频繁的血小板输注和支持治疗。此外，疲劳、恶心、外周水肿、食欲下降和心电图QT间期延长也十分常见。由于耐受性差，实际临床中能完成全部16个周期治疗的患者比例较低。与地西他滨等去甲基化药物不同，帕比司他主要作用于组蛋白而非DNA甲基化，且其毒性谱更侧重于胃肠道和血液学，而非地西他滨的骨髓增生异常综合征风险。
帕比司他在多发性骨髓瘤治疗序列中的定位是“最后的武器”之一。当患者对来那度胺、硼替佐米、卡非佐米甚至单抗都耐药时，帕比司他联合方案可能通过表观遗传重启带来意想不到的疗效。但它的使用极具挑战性，被称为“魔鬼方案”，需要医生有极强的副作用管理能力，特别是预防性使用止泻药和积极的血制品支持。相较于第二代HDAC抑制剂如西达本胺，帕比司他是泛抑制剂，作用靶点更广，与蛋白酶体抑制剂的协同数据更扎实，但西达本胺在中国的适应症更广且毒性相对可控。帕比司他的存在提醒我们，对于极晚期癌症，有时不得不为了疗效而接受较高的毒性，但它绝不是一线或二线的轻松选择，而是生死关头的背水一战。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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