胃肠间质瘤（GIST）是一种由KIT或PDGFRA基因突变驱动的肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼是晚期GIST患者的有效一线治疗药物。然而，约90%患者在一线治疗后由于继发性耐药突变而出现疾病进展，携带新获得的继发性KIT突变，最常见于ATP结合口袋（KIT外显子13/14）和/或活化环（KIT外显子17/18）。瑞派替尼是一种广谱KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，已获批用于既往接受过≥3种TKI（包括伊马替尼）治疗的晚期GIST成人患者；舒尼替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，已获批用于伊马替尼治疗进展或不耐受的晚期GIST患者的二线治疗。

　　在INTRIGUE试验的主要疗效分析中，瑞派替尼作为二线治疗的疗效与舒尼替尼相当，安全性更优，基于该试验的主要结果，瑞派替尼被纳入《NCCN临床实践指南：胃肠间质瘤（2023.V1）》，作为对舒尼替尼不耐受的晚期GIST患者的首选二线治疗方案。在临床和非临床研究中，瑞派替尼和舒尼替尼已显示出基于KIT突变的外显子位置的差异性抗肿瘤活性。鉴于TKI的活性取决于KIT突变的位置，本次在INTRIGUE试验预先指定的探索性分析中，分析了伊马替尼治疗失败患者的KIT突变情况，并根据经ctDNA分析确定的基线KIT突变状态评估瑞派替尼与舒尼替尼在晚期GIST患者中的疗效。INTRIGUE是一项随机、开放标签、全球、多中心的III期临床试验，研究纳入年龄≥18岁、对伊马替尼不耐受、伴KIT外显子11、KIT外显子9、KIT/PDGFRA野生型和其他KIT突变（除KIT外显子11和KIT外显子9）/PDGFRA突变的晚期GIST患者为研究对象，以1：1的比例随机分配接受瑞派替尼（150mg，QD）（瑞派替尼组）或舒尼替尼（50mg，QD）（舒尼替尼组）治疗，按突变状态进行患者分层。主要终点是独立放射学审查（IRR）评估的无进展生存期（PFS），关键的次要终点是IRR评估的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

　　INTRIGUE试验的探索性分析结果显示，KIT外显子11+17/18突变患者接受瑞派替尼治疗的ORR（44.4%）几乎是KIT外显子11+13/14突变患者接受舒尼替尼治疗的ORR（15.0%）的3倍。基于ctDNA下一代测序（NGS）的伊马替尼耐药继发KIT突变分析在指导二线治疗方案选择方面的颇具临床价值，可改善对单药治疗疗效的预测，并支持进一步评估瑞派替尼在KIT外显子11+17/18突变患者中的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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