2026年6月15日，新一代FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂奎扎替尼在中国获批上市用于新诊断FLT3-ITD突变急性髓系白血病（AML）成人患者一线治疗，成为中国首个且唯一获批用于这一人群一线治疗的FLT3靶向药。FLT3突变是AML最常见的驱动基因变异之一，FLT3突变总体发生率为37%，主要包含内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变两种类型。其中FLT3-ITD突变较为常见，占AML患者的25%，可导致FLT3信号持续异常激活，并与较高复发风险及不良预后相关。奎扎替尼作为第二代、高选择性II型FLT3抑制剂，奎扎替尼为何能够精准识别FLT3-ITD？这种“精准识别”又如何转化为药理学优势？带着这些问题，我们特邀浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授，从FLT3的生物学结构与构象特征出发，溯源奎扎替尼精准靶向FLT3-ITD背后的机制基础，并进一步结合药效学证据，解析其从“精准识别”到“有效抑制”的科学逻辑。

　　奎扎替尼作为II型FLT3抑制剂，优先识别并稳定FLT3的DFG-out非活化构象。DFG基序发生翻转后，原有激酶结构随之重排，并形成可供II型抑制剂利用的邻近疏水口袋。这种对特定构象的选择，进一步赋予奎扎替尼独特的“双区域”结合模式。在ATP结合区域，奎扎替尼的二芳基脲基团可与Cys828和αC螺旋中的Glu661形成氢键；中央苯环则与守门残基Phe691和DFG基序中的Phe830形成π-π相互作用，形成稳定的“夹心”结构。与此同时，奎扎替尼的叔丁基异噁唑环进一步延伸至邻近的疏水口袋，与Met664/665、Ile674、Leu802和Ile827等残基形成疏水相互作用。一侧锚定ATP结合区域，另一侧延伸至邻近疏水口袋，多重相互作用共同稳定DFG-out非活化构象，使奎扎替尼不仅“识别”FLT3，更能够将其“锁定”在非活化状态。

　　此外，从“发现FLT3活性”到“围绕FLT3进行精准设计”，这一研发思路的转变，也为奎扎替尼后续的构象选择与精准结合奠定了基础。奎扎替尼“双口袋”独特结合，精准锁定FLT3-ITD突变，但结构上的“精准结合”，最终能否转化为真正的药理学优势，还需要实验数据进一步验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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