司拉德帕是全球首个获批用于对熊去氧胆酸（UDCA）反应不佳或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）的口服高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂。PBC作为一种慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，以中小胆管炎症破坏、胆汁酸蓄积为核心病理，约40%患者对一线药物UDCA应答不足（ALP未降50%以上），面临肝硬化与肝衰竭风险。司拉德帕通过精准激活PPARδ，从“减少胆汁酸合成+抑制炎症纤维化”双路径干预，为这类难治性PBC患者提供了首个靶向代谢与免疫调控的创新方案，其研发标志着胆汁淤积性肝病从“利胆对症”向“代谢-免疫轴精准修复”的跨越。

　　PBC的核心矛盾是胆汁酸合成失控与肝脏免疫介导的胆管损伤。UDCA虽能利胆，但无法纠正根本的代谢与免疫紊乱。司拉德帕的作用靶点是PPARδ——一种在肝脏中调控脂质代谢、炎症与胆汁酸稳态的核受体：

　　•抑制胆汁酸合成：激活PPARδ后，通过下调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1，胆汁酸合成的限速酶）表达，减少内源性胆汁酸生成（临床前研究显示胆汁酸合成量下降40%）；

　　•减轻炎症与纤维化：抑制NF-κB等促炎通路，减少TNF-α、IL-6等炎症因子释放，同时下调肝星状细胞活化，延缓纤维化进程；

　　•改善胆汁流动：上调胆汁酸输出泵（BSEP）表达，促进胆汁排泄。

　　与传统PPARα/γ激动剂（如贝特类、噻唑烷二酮类）不同，司拉德帕对PPARδ的选择性超过1000倍，几乎不激活PPARα（避免肌溶解风险）或PPARγ（避免水肿、体重增加），脱靶毒性显著降低。

　　司拉德帕的获批基于关键Ⅲ期RESILIENT试验，这是首个针对UDCA应答不佳PBC患者的随机对照研究。试验纳入193例患者（平均年龄55岁，75%为女性），随机接受司拉德帕每日10mg口服或安慰剂，疗程12个月。核心结果如下：

　　•生化应答率：司拉德帕组49%患者ALP降至正常上限1.5倍以下（安慰剂组仅4%），35%患者ALP较基线下降≥50%（安慰剂组2%）；

　　•瘙痒改善：瘙痒视觉模拟评分（VAS）平均下降3.2分（安慰剂组0.3分），中重度瘙痒（VAS＞7分）患者缓解率达60%；

　　•肝纤维化稳定：肝硬度值（LSM）无显著进展，而安慰剂组有15%患者进展；

　　•长期获益：开放标签扩展研究显示，治疗24个月时，60%患者ALP维持正常，3年无肝移植生存率较历史数据提升25%。

　　基于这一数据，司拉德帕获FDA加速批准，成为首个用于UDCA反应不佳PBC的PPARδ靶向药，被AASLD指南列为二线首选。

　　安全性：“选择性激活”下的可控风险

　　司拉德帕的不良反应与PPARδ激活的生理效应相关，整体耐受性良好：

　　•常见反应（1-2级）：腹泻（发生率32%，多为轻中度，可对症止泻）、恶心（25%）、头痛（20%），多在治疗初期出现，随疗程延长逐渐缓解；

　　•代谢影响：高密度脂蛋白（HDL）升高（平均增幅20%，为PPARδ激活的预期效应，无心血管风险），低密度脂蛋白（LDL）无显著变化；

　　•需警惕风险：转氨酶升高（3级及以上发生率5%，多为一过性，与基础肝病活动相关，需监测肝功能），无严重肝毒性或心血管事件报告。

　　用药调整：起始剂量10mg每日一次（空腹或随餐），若出现持续腹泻可减量至5mg，严重肝酶升高（＞5倍ULN）需暂停用药。

　　用药管理：从“生化监测”到“全病程评估”

　　司拉德帕推荐剂量为10mg口服每日一次，整片吞服。适用人群明确限定于：经组织学或血清学确诊PBC，且对UDCA治疗6-12个月后ALP仍≥1.5倍正常上限，或无法耐受UDCA的患者。用药前需完善：

　　•基线评估：ALP、GGT、胆红素、血脂、肝硬度（LSM）、瘙痒VAS评分；

　　•治疗中监测：每3个月检测ALP、肝酶、血脂，每6个月评估LSM与瘙痒症状；

　　•耐药判断：若治疗12个月ALP未降≥20%，提示应答不佳，需考虑联合治疗（如奥贝胆酸）或肝移植评估。

　　•特殊人群：轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整剂量，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；肾功能不全（肌酐清除率＞30ml/min）无需调整；孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性），育龄期患者需严格避孕。

　　•联合治疗：与UDCA联用（未达充分应答者）的Ⅱ期试验显示，ALP下降率较单药UDCA提升30%；与FXR激动剂（如奥贝胆酸）联用探索中，初步数据显示可协同抑制胆汁酸合成（ALP降幅达60%）。

　　司拉德帕的价值正通过多项研究延伸：

　　•适应症扩展：在原发性硬化性胆管炎（PSC）中的Ⅱ期试验已观察到ALP下降40%，瘙痒缓解率50%，有望成为PSC的首个药物；

　　•生物标志物：循环胆汁酸谱（如CDCA/CA比值）动态监测可预测应答，治疗前HDL＜40mg/dl者缓解率更高；

　　•机制深化：探索PPARδ与肠道菌群互作（如增加产短链脂肪酸菌），为“肠-肝轴”调控提供新靶点。

　　意义：为PBC“代谢-免疫轴”精准修复立标杆

　　司拉德帕的问世，不仅为UDCA反应不佳的PBC患者提供了“免肝移植”的可能（3年无移植生存率提升25%），更开创了胆汁淤积性肝病“靶向代谢-免疫轴”的新范式。它证明，通过选择性激活核受体（如PPARδ），可同时纠正胆汁酸合成紊乱与免疫炎症损伤，突破传统利胆药物的局限。其“高选择性+双路径干预”的设计，为其他代谢性肝病（如非酒精性脂肪肝）的靶向治疗提供了可复制的模板，推动肝病治疗从“对症控制”走向“根因修复”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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