虽然BRAF抑制剂的疗效显著，但大部分的患者容易出现耐药的情况。BRAF抑制剂的耐药机制可以简单地分为两个：通过MAPK途径促使ERK信号的重新激活和通过替代信号旁路绕过MARK途径。
RAF抑制剂联合MEK抑制剂的治疗作用比单药有效，但是并无法阻止BRAF抑制剂出现耐药的情况。目前，BRAF突变的3代靶向药仍然处于早期的临床试验中，这类药物日后可以作为BRAF一代耐药后的选择方案。另外一个处于I期试验的药物——ERK1/2抑制剂也可以通过阻断MAPK下游通路的激活，直接与ERK作用，减缓BRAF/MET抑制剂耐药。
随着NSCLC免疫治疗的热潮鼓舞，CTLA-4单抗及PD1单抗在高突变负荷患者的治疗效果也逐步得到证实。考虑到BRAF（+）多见于基因突变负荷较高的抽烟患者中，是否也可以考虑免疫治疗？最近有一个回顾性研究报道，BRAF（+）患者用免疫抑制剂治疗的效果似乎与未经选择的NSCLC人群相同。然而该研究的样本量有限，结果的可信度并不高。目前已有许多的免疫联合BRAF、MEK抑制剂治疗黑色素瘤的试验在开展。随着研究的不断开展，希望将来联合治疗方案能给耐药患者带来喜讯。
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