沃拉西地尼（Vorasidenib，商品名Voranigo）是一种口服、高选择性、可逆的异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变抑制剂，由施维雅公司研发，于2024年8月获得美国FDA加速批准，用于治疗携带IDH1或IDH2突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者。这是全球首个获批的IDH1/2双重抑制剂，标志着IDH突变AML靶向治疗的重要进展。

　　沃拉西地尼的作用机制基于对IDH突变致癌机制的深刻理解。IDH1/2是参与三羧酸循环的关键代谢酶，其突变（常见于IDH1 R132、IDH2 R140或R172位点）导致酶功能获得性改变，产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG在细胞内异常积累，通过抑制多种α-酮戊二酸依赖的双加氧酶，引起DNA和组蛋白异常甲基化，最终导致细胞分化阻滞和恶性增殖。沃拉西地尼通过选择性抑制突变型IDH1/2酶的活性，显著降低2-HG水平，解除对细胞分化的抑制，促使白血病细胞向成熟方向分化，而非直接杀伤细胞，这种"分化诱导"机制使其区别于传统细胞毒性药物。

　　沃拉西地尼的获批基于一项关键II期研究（AGILE研究）的数据。该研究纳入携带IDH1或IDH2突变的R/R AML患者，结果显示，沃拉西地尼单药治疗的完全缓解（CR）加完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率达到百分之三十七点五，中位缓解持续时间超过十一个月。值得注意的是，在既往接受过其他IDH抑制剂（如艾伏尼布或恩西地平）治疗的患者中，仍观察到缓解，提示其可能克服某些耐药机制。对于IDH突变AML这一预后相对较差的人群，沃拉西地尼提供了新的治疗选择，特别是对于不适合强化疗或既往治疗失败的患者。

　　沃拉西地尼总体耐受性良好。最常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳、发热、便秘等，多为1-2级。需要特别关注的是分化综合征（DS），这是IDH抑制剂类药物的特征性毒性，发生率约百分之十五，表现为发热、呼吸困难、体重增加、低血压等，可能与快速分化的白血病细胞释放炎症因子相关。分化综合征通常发生在治疗早期，需及时识别并给予地塞米松等糖皮质激素治疗，必要时暂停用药。其他需监测的包括QT间期延长、肝功能异常等。治疗期间建议定期监测血常规、肝功能、电解质和心电图。

　　目前，沃拉西地尼被批准用于IDH突变R/R AML的成人患者。其优势在于口服给药便利性、相对良好的耐受性，以及针对特定分子标志物的精准性。在治疗格局中，它可作为既往治疗失败后的挽救选择，或用于不适合强化疗患者的治疗。未来研究方向包括探索其与低剂量化疗、去甲基化药物或其他靶向药物的联合应用，以进一步提高疗效；评估其在初治AML中的价值；以及探索其在其他IDH突变肿瘤（如胆管癌、软骨肉瘤）中的潜力。

　　沃拉西地尼的获批，丰富了IDH突变AML的治疗武器库，其双重抑制机制和分化诱导作用为这一难治性疾病带来了新的希望。随着更多临床数据的积累和治疗经验的丰富，其在精准治疗中的地位将进一步明确。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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