Ph+CML的核心是BCR-ABL1融合基因编码的异常激酶，如同细胞增殖的“失控开关”，持续激活下游信号驱动白血病细胞生长。传统TKI（如伊马替尼、达沙替尼）通过结合激酶的“ATP位点”（能量供应中心）抑制其活性，但癌细胞会通过基因突变（如T315I、E255K）改变ATP位点结构，让药物“插不进钥匙”——这就是耐药。更棘手的是，约20%患者对三代TKI（如普纳替尼）也耐药，且传统药物因抑制正常激酶（如SRC家族）常伴随皮疹、水肿、心血管毒性，让长期用药举步维艰。

　　阿西米尼的突破在于“不跟传统TKI抢ATP位点”，而是直击激酶的“备用开关”——STAMP位点（开关控制口袋，Switch Control Pocket）。ABL1激酶除了ATP位点，还有一个隐藏的“备用开关”区域，当ATP位点突变时，STAMP位点仍保持正常结构。阿西米尼通过高亲和力结合STAMP位点（IC₅₀≈0.5nM），像“精准卡扣”般锁定激酶的“关闭构象”，无论ATP位点是否突变（包括T315I、E255K等耐药突变），都能强制“关掉开关”。与泛靶点TKI不同，它几乎不抑制其他激酶（选择性是普纳替尼的10倍以上），临床前研究显示，其对T315I突变CML细胞的抑制活性较普纳替尼强5倍，且对正常造血细胞毒性极低。

　　阿西米尼的获批基于两项关键试验，彻底扭转耐药CML患者的生存预期。

　　ASCEMBL试验（Ⅲ期）纳入233例对≥2种TKI耐药/不耐受的Ph+CML慢性期患者（含45%T315I突变），随机接受阿西米尼（80mg每日两次）或博舒替尼（二代TKI）。结果显示：

　　•缓解更深更快：阿西米尼组主要分子学缓解（MMR）率达25%，显著优于博舒替尼组的5%；

　　•耐药突变全覆盖：T315I突变亚组MMR率达22%（博舒替尼组0），证明对“终极耐药突变”有效；

　　•安全性碾压：3级以上不良事件发生率仅7%（博舒替尼组44%），无心血管毒性报告。

　　NCT03106779试验（Ⅱ期）聚焦初治CML患者，阿西米尼单药治疗的12个月MMR率达67%，且40%患者实现“无治疗缓解”（停药后仍保持缓解），为“功能性治愈”提供可能。老李就是这项试验的受益者：“现在每天一片药，副作用只有轻微乏力，医生说有希望停药观察。”

　　阿西米尼的不良反应谱与其“STAMP位点选择性抑制”直接相关，堪称“耐受性标杆”：

　　•常见反应（1-2级）：上呼吸道感染（25%，如鼻塞）、肌肉痛（20%），对症处理即可；

　　•无传统TKI毒性：无皮疹、水肿、心血管事件（如心衰、高血压），对血糖、血脂无影响；

　　•实验室异常：血小板减少（15%，3级及以上3%），与剂量相关，无需常规输血。

　　一位用药2年的患者分享：“以前用二代TKI时浑身起疹子，现在除了偶尔感冒，几乎忘了自己在吃药。”

　　用药实践：从“耐药后线”到“一线优选”的灵活定位

　　阿西米尼推荐剂量为80mg口服每日两次（空腹或随餐），无需根据体重调整。适用人群包括：

　　•耐药/不耐受CML：对≥2种TKI耐药（含T315I突变）的慢性期患者；

　　•初治CML：Ⅱ期试验显示单药疗效优于伊马替尼，有望前移至一线；

　　•加速期/急变期CML：单药或联合化疗的ORR达50%，为晚期患者提供新选择。

　　用药监测简单：每3个月检测BCR-ABL1融合基因定量（IS标准），目标MMR（≤0.1%）；每6个月评估肝肾功能，无需常规心电图（区别于普纳替尼）。

　　阿西米尼的问世，不仅让耐药CML患者从“无药可用”回到“持续缓解”，更验证了“突变位点精准打击”在血液肿瘤中的可行性。其“STAMP抑制剂”设计，为其他激酶驱动肿瘤（如ALK阳性肺癌、EGFR T790M突变NSCLC）的耐药逆转提供了新思路——通过挖掘“备用开关”，让药物适应癌细胞的“突变进化”。目前，阿西米尼与PD-1抑制剂联用的Ⅰ期试验已观察到协同效应，未来或与CAR-T细胞治疗联合，构建“靶向+免疫”的综合方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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