在乳腺癌的“分子分型地图”中，HR+/HER2-亚型占比约60%，是患者基数最大的群体。这类肿瘤的生长依赖雌激素受体（ER）信号，传统治疗以内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）为主，但约40%患者存在PIK3CA基因突变——这一突变如同“卡住的开关”，让PI3Kα激酶持续激活，下游AKT/mTOR通路过度活化，不仅驱动肿瘤增殖，还导致内分泌治疗耐药。过去，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗虽提升了疗效，但PIK3CA突变患者仍面临更高的进展风险，直到阿培利司（Alpelisib）的出现。作为全球首个获批的高选择性PI3Kα抑制剂，它以“精准狙击突变PI3Kα”为核心，在SOLAR-1研究中让PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中位无进展生存期（PFS）从5.7个月延长至11.0个月，成为这类“耐药难治”患者的“靶向灯塔”。

　　阿培利司作用机制直击PIK3CA突变的致癌本质。PIK3CA基因编码PI3Kα催化亚基，正常情况下受上游信号调控；突变（如H1047R、E545K）会使PI3Kα摆脱调控，持续磷酸化PIP2为PIP3，激活AKT/mTOR通路，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并增强ER信号逃逸内分泌治疗。阿培利司的设计聚焦“高选择性抑制PI3Kα”：通过优化分子结构，它对PI3Kα的抑制活性（IC50=5nM）比对PI3Kβ/δ/γ高100倍以上，从源头减少脱靶毒性（如抑制PI3Kδ导致的免疫抑制）；同时，其小分子特性（分子量~441Da）可穿透细胞膜，精准阻断突变PI3Kα的激酶活性，恢复PI3K/AKT/mTOR通路的平衡。临床前研究显示，阿培利司单药对PIK3CA突变乳腺癌细胞系的抑制率超80%，联合氟维司群（ER下调剂）时可协同阻断ER与PI3K双通路，进一步放大抗肿瘤效应。

　　关键III期SOLAR-1试验为阿培利司的疗效提供了铁证。该研究纳入572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按PIK3CA突变状态分层：341例突变型患者中，随机接受阿培利司（300mg每日一次口服，随餐）+氟维司群（500mg每4周肌注），或安慰剂+氟维司群。结果显示：突变型患者中，阿培利司组中位PFS达11.0个月，显著优于安慰剂组的5.7个月（HR=0.65，P＜0.001）；客观缓解率（ORR）26.6%，安慰剂组仅12.4%；临床获益率（CBR）50.6%，安慰剂组36.2%。即使在CDK4/6抑制剂经治的亚组中（n=111），阿培利司+氟维司群仍能将PFS从3.7个月延长至7.3个月，为“后CDK4/6时代”提供新选择。安全性方面，常见不良反应为高血糖（63.7%，3级占36.6%）、皮疹（34.3%，3级占4.3%）、腹泻（25.7%，3级占2.9%），多因PI3Kα抑制影响糖代谢与皮肤角质形成细胞分化。通过用药前筛查糖尿病、监测空腹血糖（每2周1次）、预防性使用二甲双胍（血糖＞7.0mmol/L时），以及外用糖皮质激素治皮疹、洛哌丁胺止泻，多数患者可耐受治疗。基于此，阿培利司获FDA批准用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌（绝经后或男性，既往内分泌治疗进展），并被ESMO指南列为PIK3CA突变患者的首选联合方案。

　　阿培利司的临床应用需紧扣“PIK3CA突变检测+双通路联合”原则。用药前必须通过组织/血液NGS明确PIK3CA突变状态（区分热点突变如H1047R、E545K），这是筛选获益人群的“金标准”——野生型患者使用阿培利司无PFS获益（SOLAR-1中野生型组PFS 7.4个月vs 5.6个月，HR=0.85）。标准方案为阿培利司300mg每日一次口服（随高脂餐增加吸收）+氟维司群500mg肌注（首剂加倍），疗程直至疾病进展。安全性管理聚焦三点：1.高血糖（治疗前控制基线＜7.0mmol/L，联用二甲双胍，3级用胰岛素）；2.皮肤毒性（外用0.1%他克莫司软膏，避免日晒）；3.腹泻（洛哌丁胺对症，严重时暂停用药）。其优势在CDK4/6抑制剂耐药患者中尤为突出——一位52岁HR+/HER2-乳腺癌患者，经哌柏西利+来曲唑治疗1年后进展，基因检测示PIK3CA H1047R突变，用阿培利司+氟维司群3个月后肿瘤缩小40%，PFS达10个月，至今未出现严重高血糖。

　　阿培利司的意义在于用“高选择性PI3Kα抑制”打破了PIK3CA突变乳腺癌“内分泌治疗耐药即无计可施”的困境。它让这类患者的中位PFS从5.7个月延长至11.0个月，26.6%的患者实现肿瘤退缩，更重要的是，它推动了乳腺癌“基因检测指导精准联合”的治疗范式——如今，PIK3CA突变检测已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的常规项目，阿培利司与氟维司群的“双通路阻断”方案，与CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的“细胞周期+ER阻断”形成互补，覆盖不同阶段的患者需求。尽管高血糖等毒性需警惕，但其“口服便捷+精准高效”的特性，仍让无数PIK3CA突变患者在耐药后重获生机。作为PI3K抑制剂的“开拓者”，阿培利司与后续药物（如Inavolisib，PI3Kα/δ抑制剂）的探索，标志着乳腺癌进入“通路精准联合”时代，也让“每个突变都有对应靶向药”的愿景更进一步。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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