在肿瘤精准治疗时代，RET基因异常曾是一类"难治靶点"。塞普替尼为RET融合阳性非小细胞肺癌、RET融合阳性甲状腺癌以及RET突变阳性甲状腺髓样癌患者带来了真正意义上的靶向治疗选择。RET（Rearranged during Transfection）是一种受体酪氨酸激酶，正常情况下参与神经嵴细胞的发育和分化。当RET基因发生异常时，会成为肿瘤生长的"驱动引擎"。RET基因异常主要有两种形式：1.RET融合（RET fusions）：RET基因与其他基因（如KIF5B、CCDC6、NCOA4等）发生融合，导致RET激酶持续激活。这种情况在非小细胞肺癌中约占1%-2%，在甲状腺乳头状癌中约占10%-20%。2.RET突变（RET mutations）：RET基因自身发生点突变，导致激酶活性异常增强。这在甲状腺髓样癌中尤为常见——散发性病例中超过60%携带RET突变，遗传性（MEN2综合征）病例中超过90%存在RET突变。过去，RET异常患者主要依赖化疗或多靶点激酶抑制剂（如卡博替尼、凡德他尼），但这些药物对RET的抑制选择性不高，疗效有限且副作用较大。塞普替尼作为首个高选择性RET抑制剂，改变了这一局面。

　　塞普替尼是一种高选择性RET抑制剂，能够精准阻断RET融合蛋白及突变型RET的磷酸化，从而抑制下游信号通路（如RAS-RAF-MEK-ERK通路）的异常激活，最终抑制肿瘤细胞的增殖、存活和转移。与多靶点抑制剂（如卡博替尼同时靶向RET、MET、VEGFR等）不同，塞普替尼对RET的抑制具有高度选择性，这意味着它在有效抑制RET的同时，对其他激酶的干扰较小，从而带来更好的疗效和更可控的安全性。塞普替尼获批用于治疗以下RET基因异常阳性的恶性肿瘤：1RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）RET融合在NSCLC中约占1%-2%，虽然比例不高，但患者基数大，实际患病人数并不少。在LIBRETTO-001临床试验中，既往接受过化疗的RET融合阳性NSCLC患者（含25例日本患者）接受塞普替尼治疗后，客观缓解率（ORR）达到64%；对于初治患者（含1例日本患者），ORR更是高达85%。2RET融合阳性甲状腺癌包括乳头状癌、低分化癌、未分化癌等类型。对于放射性碘治疗不再适用的患者，塞普替尼提供了新的治疗选择。在LIBRETTO-001试验中，既往治疗过的患者ORR为100%（10/10例），初治患者ORR为91.7%（11/12例）。RET突变阳性甲状腺髓样癌（MTC）甲状腺髓样癌是甲状腺癌中较为罕见但侵袭性较强的类型，RET基因突变是其核心驱动因素。在LIBRETTO-001试验中，既往治疗过的RET突变阳性MTC患者（含1例日本患者）的ORR为69.3%，初治患者的ORR为73%。4RET融合阳性其他实体瘤除NSCLC和甲状腺癌外，塞普替尼还获批用于RET融合阳性的其他实体瘤，包括胰腺癌、唾液腺癌、结直肠癌、肉瘤等。在LIBRETTO-001试验中，这部分患者（含8例日本患者）的ORR为43.9%。

　　塞普替尼的上市，标志着RET基因异常肿瘤从"无药可用"迈入了"精准靶向"时代。无论是初治患者还是经治患者，无论是成人还是儿童，RET抑制剂都展现出了令人鼓舞的疗效。然而，我们也要清醒认识到：塞普替尼是处方药，必须在具备癌症化疗充分知识和经验的医生指导下使用。治疗开始前，医生需向患者及家属充分说明有效性和危险性，获得知情同意后方可用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/塞普替尼(Retevmo)为RET基因变异肿瘤患者带来了精准治疗的新希望

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