在传统化疗与靶向治疗之外，一类依赖细胞核内调控机制的肿瘤逃逸策略逐渐清晰——核转运蛋白1（XPO1）作为介导多种抑癌蛋白（如p53、FOXO家族）出核的关键介质，在多种血液肿瘤与实体瘤中过度活跃，导致抑癌信号被剥离细胞核功能区域而失效。塞利尼索（Selinexor，商品名LuciSelin）作为全球首个口服核输出蛋白抑制剂，通过阻断XPO1介导的核质转运，使抑癌蛋白在核内累积并恢复转录调控功能，从而开辟了一条与现有机制互补的抗肿瘤路径。
XPO1在细胞中负责将带有核输出信号的蛋白质从核内运至胞质，以维持细胞质功能区的蛋白分布稳态。然而在肿瘤细胞中，XPO1的表达量与活性普遍上调，促使p53、FOXO3a、IkB等抑癌因子离开核环境，无法执行DNA损伤修复、细胞周期阻滞或凋亡启动等任务。这种“核内功能缺失”状态削弱了细胞对异常增殖的内在约束，并增强肿瘤细胞对放化疗的耐受性。塞利尼索的分子作用机制在于与XPO1的Cys528位点形成可逆的共价键，占据核输出信号结合口袋，阻止其与货物蛋白相互作用，从而迫使p53等因子滞留在核内，恢复其转录活性并触发下游凋亡与周期停滞信号。体外实验证实，该机制对多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤及子宫内膜癌等XPO1高表达瘤种具有显著抑制效应。
临床开发路径突出了对复发难治人群的优先验证。在复发或难治性多发性骨髓瘤的STORM试验中，患者既往平均接受过七线治疗，包括蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的双重耐药。塞利尼索联合地塞米松方案在总人群中取得26%的客观缓解率，中位无进展生存期4.4个月，且在三重暴露（PI、IMiD及抗CD38单抗）的亚组中仍维持18%缓解率。在弥漫大B细胞淋巴瘤的SADAL研究里，单药治疗复发难治患者的完全缓解率达13%，中位缓解持续时间近九个月，为无法移植或CAR-T治疗的患者提供替代选择。实体瘤领域的KING试验显示，子宫内膜癌患者接受塞利尼索单药治疗时，客观缓解率为18%，中位PFS 3.7个月，其中MSI-H/dMMR亚组缓解更为显著。值得指出的是，该药物可穿透血脑屏障，在伴有脑转移的淋巴瘤或骨髓瘤患者中亦观察到颅内病灶控制证据。
安全性特征与其作用机制密切相关。由于核内抑癌蛋白累积可引发广泛的转录重编程，患者常见治疗相关不良事件包括血小板减少、中性粒细胞减少、乏力和消化道症状（如恶心、呕吐、食欲减退）。多数事件呈剂量依赖性，可通过每周两次的低剂量方案（如60 mg/m²）与对症支持措施管理，约14%的患者因不良事件需减量，永久性停药比例低于10%。血液学毒性需常规监测血常规并适时延迟或调整剂量，胃肠道反应则可通过预防性止吐及分次服药缓解。此外，低钠血症与电解质紊乱亦有报道，需定期检测电解质并及时纠正。
当前研究方向聚焦于联合增效与生物标志物筛选。塞利尼索与硼替佐米、地塞米松三联方案在初治或复发骨髓瘤中显示更高缓解深度，III期BOSTON试验达到主要终点，无进展生存期较对照组延长近一倍。在实体瘤领域，其与免疫检查点抑制剂联用可增强T细胞活化与抗原呈递，早期试验显示在晚期非小细胞肺癌与黑色素瘤中有协同趋势。生物标志物探索指向XPO1 mRNA高表达或核定位异常的肿瘤更易获益，循环游离DNA检测抑癌基因重排负荷也被提议用于预测治疗反应。
塞利尼索的意义在于突破了“细胞外信号阻断”的传统框架，通过操控核质转运恢复细胞内源性抑癌网络，为多重耐药的血液肿瘤与部分实体瘤提供了一种机制独特且口服可行的治疗选项。其研发与应用经验提示，核转运调控可作为肿瘤治疗的独立维度加以整合，并可能与其他靶向或免疫策略形成互补。未来随着联合模式的成熟与预测性标志物的确立，塞利尼索有望在精准治疗体系中稳固其位置，并为既往选择有限的难治患者拓展生存与症状控制的边界。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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