在雌激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌的治疗体系中，内分泌治疗始终占据基石地位，但其疗效常因ESR1基因突变引发的雌激素受体α（ERα）配体结合域构象改变而衰减。此类突变使传统芳香化酶抑制剂（AI）或他莫昔芬等基于受体拮抗或降解机制的药物难以维持抑制效力，导致患者面临疾病快速进展的风险。艾拉司群（Elacestrant，商品名LuciElace）作为首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），通过直接结合突变型ERα并诱导其不可逆构象破坏与蛋白酶体途径降解，为克服内分泌耐药提供了区别于注射型SERD的全新策略。
ERα的功能依赖于其与雌激素配体的结合及后续二聚化、转录激活过程。ESR1基因的获得性突变（如D538G、Y537S）通过改变配体结合口袋的空间构象，降低传统内分泌药物的亲和力，同时增强受体对低浓度雌激素的敏感性，形成“配体非依赖”的持续激活状态。这一机制解释了为何约30%-40%的AI耐药患者出现ESR1突变，且其存在与更短的无进展生存期（PFS）显著相关。传统注射型SERD（如氟维司群）虽能通过阻断并降解ERα发挥作用，但需肌肉注射给药，患者依从性受限，且对部分ESR1突变株的降解效率不足。艾拉司群的分子设计针对性优化了与突变型ERα的结合能力：其刚性结构可嵌入突变导致的构象裂隙，形成稳定的复合物，进而暴露受体的泛素化位点，引导其被蛋白酶体识别并降解。体外实验证实，艾拉司群对D538G、Y537S突变型ERα的降解效率较氟维司群提升2-5倍，且对野生型ERα同样保持高效作用。
临床验证聚焦ESR1突变这一关键耐药标志。III期EMERALD试验纳入478例ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中228例携带ESR1突变，所有患者既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。研究采用随机分组，对比艾拉司群单药与研究者选择的AI（来曲唑或阿那曲唑）的疗效。结果显示，在ESR1突变人群中，艾拉司群组的中位PFS达3.8个月，显著长于AI组的1.9个月；总人群的中位PFS亦呈现优势（2.8个月vs 1.9个月，HR=0.70，P=0.003）。亚组分析表明，无论患者是否合并PIK3CA突变或既往使用过氟维司群，艾拉司群均能带来一致的PFS获益。安全性方面，艾拉司群的常见不良事件以恶心（35%）、呕吐（20%）、乏力（19%）为主，均为1-2级，仅3.8%的患者因不良事件终止治疗，显著优于注射型SERD的注射部位反应及全身毒性谱。
艾拉司群的口服给药特性重构了治疗场景的灵活性。相较于氟维司群每28天一次的肌肉注射，每日一次口服给药使患者可在家中完成治疗，避免了往返医院的负担，尤其适用于老年或行动不便人群。药代动力学研究显示，其口服生物利用度约10%，但通过优化制剂工艺（如纳米晶技术）确保了稳定的血药浓度，且食物对其吸收无显著影响，进一步提升了用药便利性。需注意的是，艾拉司群作为SERD类药物，可能引发轻度至中度子宫内膜增厚（发生率约8%），需通过定期超声监测排除病理性改变，但较他莫昔芬的类雌激素效应显著减轻。
当前研究正探索艾拉司群的联合增效空间。其与CDK4/6抑制剂的再挑战方案在二线治疗中显示出潜力，Ib期试验提示客观缓解率（ORR）达28%，中位PFS 5.6个月；与PI3K抑制剂（如阿培利司）联用针对PIK3CA突变人群的研究正在进行，初步数据显示可克服PI3K通路激活介导的内分泌耐药。此外，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测ESR1突变丰度，或可成为预测艾拉司群疗效及指导治疗持续时间的生物标志物，推动治疗向“实时响应”模式演进。
艾拉司群的问世标志着ER阳性乳腺癌内分泌耐药治疗从“注射主导”迈向“口服可及”的重要转折。其通过精准靶向ESR1突变这一耐药核心，以口服便利性与良好安全性拓展了治疗选择，尤其为无法耐受注射或不适合强化疗的患者提供了延续生存的可能。未来，随着联合策略的优化与生物标志物的精细化应用，艾拉司群有望与其他靶向药物构建更高效的序贯或联合方案，进一步突破内分泌耐药瓶颈，重塑ER阳性晚期乳腺癌的长期管理格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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