阿达格拉西布是一种口服、高选择性的小分子KRAS G12C抑制剂，其作用机制标志着靶向“不可成药”靶点KRAS的重大突破。KRAS基因是常见的致癌驱动基因，其G12C点突变会导致编码的KRAS蛋白锁定在持续激活的鸟苷三磷酸结合状态，不断驱动肿瘤细胞生长和存活。长期以来，KRAS蛋白因其表面平滑、缺乏明显的药物结合口袋而被认为难以开发靶向药。阿达格拉西布通过与KRAS G12C突变蛋白表面的一个特殊变构口袋共价结合，将其不可逆地锁定在与鸟苷二磷酸结合的失活构象，从而阻断其向下游信号通路传递生长信号，抑制肿瘤增殖。这种精准的靶向策略为携带该特定突变的肿瘤患者提供了全新的治疗可能性。
该药物被批准用于治疗既往接受过至少一种全身性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。关键临床研究数据显示，对于经过大量既往治疗的KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌患者，阿达格拉西布单药治疗显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，客观缓解率和疾病控制率可观，中位缓解持续时间和无进展生存期得到显著改善。治疗相关的不良反应常见，包括胃肠道反应、疲劳、肝酶升高、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻等。其中，肝毒性是重要的监测项目，治疗期间需定期检查肝功能。QT间期延长也有报道，需进行心电图监测。
在非小细胞肺癌的精准治疗中，KRAS G12C曾是最常见却无药可靶向的驱动突变之一。阿达格拉西布与索托拉西布共同作为首批获批的KRAS G12C抑制剂，彻底改变了这一患者群体的治疗前景。相比于传统化疗，这类靶向药为存在特定基因突变的患者提供了疗效更优、更具针对性的选择。与针对其他驱动基因的靶向药物相比，阿达格拉西布的作用机制具有开创性。虽然同为KRAS G12C抑制剂，不同药物在临床数据、不良反应谱和给药方案上存在差异。阿达格拉西布的获批，不仅为KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者提供了宝贵的后线治疗选择，也再次强调了在晚期非小细胞肺癌中进行包括KRAS在内的全面基因检测的极端重要性。其临床应用需关注肝功能和心脏监测，并积极管理胃肠道等不良反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)为KRAS突变肺癌患者提供新的治疗路径
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