在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗史上，伏立诺他（Vorinostat）的获批是一个转折点。这种罕见的非霍奇金淋巴瘤以皮肤斑块、肿瘤和全身浸润为特征，传统治疗依赖化疗（如甲氨蝶呤）或光疗，但约50%进展期患者（如蕈样肉芽肿、Sezary综合征）对现有方案无效，中位生存期不足3年。2006年，伏立诺他作为全球首个口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂获批，以“表观遗传调控”为核心，通过恢复抑癌基因表达诱导肿瘤细胞分化，让CTCL从“化疗耐药困境”跨入“精准表观干预”时代，成为表观遗传治疗的里程碑药物。

　　表观遗传的“纠偏者”：给沉默的抑癌基因“松绑”

　　HDAC是细胞内“基因开关”的调控者：正常情况下，它去除组蛋白上的乙酰基，使染色质浓缩，抑制不必要基因表达；但在CTCL等癌细胞中，HDAC过度活跃，导致抑癌基因（如p21、p53）被“沉默”，致癌基因（如MYC）异常激活。伏立诺他作为异羟肟酸类HDAC抑制剂，能高亲和力结合HDAC1-3、HDAC6等亚型（IC50=10-100nM），阻断其去乙酰化活性，使组蛋白乙酰化水平升高，染色质松弛，让抑癌基因重新“发声”，同时诱导肿瘤细胞周期阻滞（G1期）和凋亡。这种“不杀伤细胞，只修正基因表达”的策略，区别于传统化疗的“无差别攻击”，为CTCL提供了“温和而精准”的干预路径。

　　关键II期研究：在“难治CTCL”中验证“表观控瘤”价值

　　伏立诺他的疗效在关键II期研究（入组33例经至少一种全身治疗失败的CTCL患者）中得到验证：口服400mg每日一次，结果显示客观缓解率（ORR）达29.6%（10例部分缓解，1例完全缓解），中位缓解持续时间（DOR）168天，疾病控制率（DCR）48%；亚组分析中，对蕈样肉芽肿患者ORR更高（35%），Sezary综合征患者DOR更长（210天）。安全性方面，常见不良反应为疲劳（58%）、腹泻（55%）、恶心（42%）、血小板减少（32%），多为1-2级，通过剂量调整（如减至300mg qd）或对症处理可控制，无治疗相关死亡。基于此，伏立诺他获FDA批准用于经至少一种全身治疗后进展的CTCL成人患者，成为首个“表观遗传靶向药”。

　　临床应用：从“基因检测”到“表观毒性管理”

　　伏立诺他的使用需聚焦“CTCL确诊+表观毒性预控”。

　　•适用人群：经组织病理（CD3/CD4阳性T细胞浸润）及分子检测（TCR基因重排）确诊的CTCL，且对化疗/光疗耐药。

　　•剂量与用法：标准剂量400mg每日一次口服（空腹或随餐），疗程直至疾病进展或不可耐受毒性。

　　•安全性管理：

　　•胃肠道反应：腹泻用洛哌丁胺，恶心用5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）；

　　•血液学毒性：每2周监测血常规，血小板减少（＜50×10⁹/L）时暂停用药；

　　•疲劳：避免驾驶，保证休息，严重时减量。

　　其优势在老年/体弱患者中尤为突出——口服便捷性避免静脉化疗的痛苦，表观调控的低毒性让治疗耐受性提升，一位65岁Sezary综合征患者用药后皮肤肿瘤缩小50%，瘙痒缓解，生活质量显著改善。

　　价值：表观遗传治疗的“开山斧”，改写CTCL治疗逻辑

　　伏立诺他的意义远超“一个药物的获批”：它首次证明“表观遗传调控”可成为肿瘤治疗靶点，为后续HDAC抑制剂（如罗米地辛、贝利司他）及表观药物（如DNMT抑制剂阿扎胞苷）的研发铺平道路。它让CTCL患者从“化疗后快速进展”转向“表观控瘤下长期带瘤生存”，部分缓解者DOR达6个月以上，为造血干细胞移植或新型免疫疗法（如CD30单抗）争取时间。对临床而言，它确立了“CTCL需表观遗传评估”的理念，推动NCCN指南将HDAC抑制剂列为二线首选；对患者而言，它意味着“无需承受化疗脱发、骨髓抑制”的可能——一位40岁蕈样肉芽肿患者，经甲氨蝶呤治疗失败后，用伏立诺他单药1年仍维持PR，正常工作生活。

　　从“表观遗传的未知领域”到“CTCL的精准武器”，伏立诺他用“组蛋白去乙酰化的纠偏”证明：肿瘤治疗不止“杀死细胞”一条路，修正基因的“表达错误”同样能创造生机。它不仅是CTCL患者的“破冰者”，更是表观遗传治疗时代的“启明星”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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