急性髓系白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤，其主要特征是骨髓中髓系原始细胞的异常增殖，破坏了正常的造血功能，导致贫血、出血和感染等症状。在成人急性髓系白血病患者中，约8%-19%的人存在IDH2基因突变。这种突变会导致细胞代谢发生异常，产生一种名为2-羟基戊二酸（2-HG）的代谢产物。2-HG在细胞内积累后，会干扰正常的细胞分化和增殖过程，从而促进白血病细胞的生长和存活。因此，针对IDH2突变的治疗策略已成为急性髓系白血病治疗的重要方向之一。
恩西地平的开发是基于对急性髓系白血病发病机制的深入研究。研究发现，异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2）基因的某些突变在白血病的发生和发展中扮演了重要角色。恩西地平作为一种IDH2抑制剂，能够特异性地抑制突变的IDH2酶的活性，进而干扰白血病细胞的生长和分裂过程。
恩西地平由美国Agios Pharmaceuticals开发，于2017年8月在美国获得食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）。
恩西地平治疗晚期伴IDH2突变复发/难治老年AML疗效怎么样?
研究方法
在一项开放标签、随机、3期临床试验（NCT02577406）中，研究对象为年龄超过60岁、携带IDH2基因突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者，旨在对比口服IDH2抑制剂恩西地平与常规护理（CCR）的疗效差异。共有319名符合标准的患者参与了该试验，其平均年龄为71岁。这些患者在入组前已接受过4种CCR治疗方案中的一种，包括阿扎胞苷、中剂量阿糖胞苷（IDAC）、低剂量阿糖胞苷（LDAC）或最佳支持治疗（BSC）。随后，患者被随机分为两组，一组158人接受每日100毫克的恩西地平治疗，另一组161人接受CCR治疗。
该研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点涵盖无事件生存期（EFS）、治疗失败时间（TTF）、总缓解率（ORR）、血液学改善（HI）和输血独立性（TI）。在试验过程中，恩西地平组有1例（0.6%）患者和CCR组有20例（12%）患者未接受随机分配的治疗。在随访期间，两组分别有30%和43%的患者接受了后续的AML针对性治疗。
研究结果
在疗效方面，恩西地平组患者的中位总生存期（OS）为6.5个月，而常规护理（CCR）组为6.2个月（风险比HR为0.86，P值为0.23），恩西地平组的1年生存率达到了37.5%，相比之下，CCR组仅为26.1%
在接受恩西地平治疗的患者中，无事件生存期（EFS）的中位数为4.9个月，显著高于CCR组的2.6个月（HR为0.68，P值为0.008）；治疗失败时间（TTF）的中位数也更长，为4.9个月，而CCR组仅为1.7个月（HR为0.53，P值小于0.001）。此外，恩西地平组的总缓解率（ORR）高达40.5%，远超CCR组的9.9%（P值小于0.001）；血液学改善（HI）方面，恩西地平组的表现也优于CCR组（11.2%）；在输血独立性（TI）上，恩西地平组有31.7%的患者实现了红细胞（RBC）输血独立，而CCR组仅为9.3%。
在安全性评估方面，共有157名恩西地平组患者（占比99.4%）和141名CCR组患者（占比87.6%）参与了评估。恩西地平组的中位治疗持续时间为142天（范围从3天到1270天），而CCR组为36天（范围从1天到1166天）。在治疗过程中，共记录到121名恩西地平组患者（77%）和86名CCR组患者（61%）出现了治疗相关的不良事件（TEAE）。
恩西地平组中较为常见的TEAE包括恶心、血胆红素升高和血小板减少症等。在严重程度较高的TEAE方面，恩西地平组有74例（47%）患者出现了大于3级的治疗相关TEAE，而CCR组为49例（35%）。两组报告的治疗相关严重TEAE频率相近，恩西地平组为22%，CCR组为21%。在常见的严重不良事件中，恩西地平组有2%的患者出现发热性中性粒细胞减少症，而CCR组为8%；此外，恩西地平组中有6%的患者出现了分化综合征。
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