在代谢性肝病的治疗探索中，科学家曾长期面临一个悖论：甲状腺激素能显著改善血脂和肝脂肪，却因心脏毒性而无法用于临床。直到一种高度选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂——瑞司美替罗（Resmetirom）的出现，才真正将这一古老信号通路转化为安全有效的治疗工具。它不依赖抗炎或抗纤维化“附加”作用，而是从能量代谢底层逻辑出发，系统性纠正非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的核心病理。
THR-β主要在肝脏表达，调控线粒体功能、脂肪酸氧化及低密度脂蛋白（LDL）受体合成；而介导心率加快等副作用的THR-α则主要分布于心脏。瑞司美替罗的分子设计精准避开THR-α，专一激活THR-β，从而在不扰动心血管系统的前提下，重启肝脏的“燃脂引擎”。用药后，肝细胞线粒体数量与活性提升，脂肪酸β氧化速率加快，甘油三酯合成减少，同时LDL受体上调促进循环脂质清除。这种机制不同于单纯抑制脂质摄入或输出，而是增强肝脏自身处理脂质的能力——如同升级工厂的生产线，而非限制原料供应。
更深远的影响在于其对肝内炎症与纤维化的间接但持续的改善。脂肪变性减轻后，脂毒性产物（如游离胆固醇、神经酰胺）积累减少，内质网应激与线粒体损伤随之缓解，Kupffer细胞活化程度下降，促炎因子释放减少。临床试验显示，患者血清CK-18（肝细胞凋亡标志物）和hs-CRP水平显著降低，肝组织学上小叶炎症评分改善。值得注意的是，这种抗炎效应是代谢改善的“副产品”，而非药物直接作用，因此更具生理合理性，也减少了免疫过度抑制的风险。
在纤维化方面，瑞司美替罗的作用体现为“源头遏制”。肝星状细胞（HSC）的活化高度依赖脂毒性微环境和炎症信号。当脂肪变性和炎症减轻，HSC失去持续刺激，其向肌成纤维细胞转化的趋势减弱。多项研究证实，治疗24周后，部分患者肝纤维化分期稳定甚至出现轻度逆转，且与肝脂肪含量下降呈强相关。这提示，针对代谢核心的干预，可能比直接靶向纤维化通路更具可持续性。
给药策略上，瑞司美替罗采用每日一次口服，具有良好的肝靶向性——其理化性质使其在门静脉循环中优先被肝细胞摄取，进一步降低外周暴露。临床数据显示，即使在高剂量下，心率、骨代谢等THR-α相关指标亦无显著变化，验证了其亚型选择性的临床价值。常见不良反应为轻度腹泻或乏力，多为一过性，患者依从性良好。
瑞司美替罗的开发，代表了一种“回归生理”的治疗哲学：不强行阻断某个炎症因子，也不粗暴杀死细胞，而是恢复器官本应具备的代谢功能。它证明，在复杂疾病如NASH中，最有效的干预未必是最“强力”的，而是最“契合”生理逻辑的。随着其在临床中的应用深化，这一THR-β选择性激动策略或可延伸至其他代谢紊乱相关疾病，如家族性高胆固醇血症，进一步拓展核受体靶向治疗的边界。在对抗脂肪肝的战场上，真正的胜利或许不是消灭脂肪，而是教会肝脏如何与之共处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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