慢性肾脏病（CKD）患者常因肾脏合成促红细胞生成素（EPO）能力下降而出现肾性贫血。长期以来，外源性重组人促红细胞生成素（rHuEPO）联合铁剂是标准治疗，但需注射给药、剂量调整复杂，且存在血压波动与血栓风险。达普司他（Daprodustat）作为口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），提供了一种生理性的替代路径——不直接补充EPO，而是激活人体自身的氧感应系统，使其在感知“缺氧”状态下自然上调EPO及其他铁代谢相关基因。

　　其作用核心在于对HIF通路的可逆调控。在常氧条件下，缺氧诱导因子α亚基（HIF-α）被HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PH）羟基化，进而被泛素连接酶识别并降解；而在缺氧或HIF-PH被抑制时，HIF-α稳定入核，与HIF-β形成二聚体，启动下游靶基因转录。达普司他通过可逆抑制HIF-PH酶活性，模拟生理性低氧状态，使HIF通路短暂激活。这一过程不仅上调肝脏和残余肾组织中的EPO表达，还同步增强十二指肠铁吸收（通过上调DMT1和DCYTB）、促进巨噬细胞铁释放（通过下调铁调素hepcidin），从而协调提升铁的可用性与红细胞生成效率。

　　这种多靶点协同效应带来独特的临床优势。与外源性EPO相比，达普司他诱导的EPO水平呈脉冲式、生理性升高，峰值较低但持续时间更符合生理节律，可能减少血管收缩和高血压风险。同时，因其同步改善铁利用，患者对静脉铁剂的依赖显著降低。在涵盖透析与非透析CKD患者的多项研究中，达普司他维持血红蛋白在目标范围（10–12 g/dL）的能力非劣效于传统ESA（促红细胞生成素刺激剂），且血红蛋白波动幅度更小，提示稳态控制更优。

　　给药方式上，达普司他为每日一次口服片剂，极大提升了治疗便利性，尤其适用于居家管理或医疗资源有限的患者群体。其代谢主要经CYP2C8介导，与其他经此通路药物合用时需注意潜在相互作用，但总体药物相互作用谱较窄。安全性方面，常见不良反应包括高血压、高钾血症及液体潴留，发生率与对照组相当；未观察到肿瘤进展加速或视网膜病变恶化等理论风险的显著信号。

　　值得注意的是，达普司他的疗效依赖于残余HIF通路功能。在极晚期CKD或某些遗传性铁代谢障碍患者中，反应可能受限。此外，长期使用是否影响心血管结局仍在进一步评估中，但现有数据显示其血栓事件风险未高于传统ESA。

　　达普司他的意义不仅在于提供一种新药，更在于验证了“调控内源性适应机制”这一治疗哲学。它不强行替代缺失的激素，而是唤醒机体固有的代偿能力，在纠正贫血的同时维持铁-氧-EPO轴的整体平衡。这种思路或将延伸至其他与氧感应或代谢稳态相关的疾病领域。在肾性贫血管理从“替代”走向“调节”的进程中，达普司他代表了一种更贴近生理、更具整合性的新一代治疗范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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