在肿瘤细胞的生物学特征中，除了基因组的不稳定性，代谢途径的异常重塑也日益受到关注。这种代谢重编程是肿瘤细胞适应快速增殖、逃避凋亡和维持生存的关键机制之一。急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其发病机制复杂多样。在部分AML患者中，可以检测到异柠檬酸脱氢酶-1（Isocitrate Dehydrogenase-1,IDH1）基因的激活突变。艾伏尼布（Ivosidenib），商品名Tibsovo，作为首个获批的口服IDH1抑制剂，其治疗策略并非直接细胞毒作用，而是通过靶向这一特定的代谢酶突变，纠正由其引起的细胞分化阻滞和表观遗传学异常，从而为IDH1突变型AML患者提供了一种机制全新的治疗选择。
在正常的细胞代谢中，IDH1主要位于细胞质和过氧化物酶体中，其主要功能是催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。然而，当IDH1基因发生突变时（最常见为R132C/H/L/S/W等突变），突变的IDH1酶获得了新的催化活性，能够将α-KG错误地还原为D-2-羟基戊二酸（D-2-Hydroxyglutarate,D-2-HG）。D-2-HG是一种被定义为“致癌代谢物”（oncometabolite）的物质，它在细胞内大量累积。D-2-HG的结构与α-KG相似，能够竞争性地抑制多种依赖α-KG的双加氧酶，这些酶包括参与DNA去甲基化的TET家族酶和参与组蛋白去甲基化的JmjC家族组蛋白去甲基化酶。
这些关键酶的抑制导致了细胞内DNA和组蛋白的异常高甲基化状态。这种表观遗传学的改变，会异常地沉默一系列与细胞分化、凋亡和肿瘤抑制相关的基因。结果是，本应分化为成熟血细胞的造血祖细胞，因分化程序被阻断而停滞在原始状态，持续增殖并积累，最终导致AML的发生。艾伏尼布的设计目标正是高选择性地结合并抑制突变型IDH1酶的活性，从而阻断D-2-HG的异常产生。
通过抑制突变IDH1，艾伏尼布能够显著降低患者体内的D-2-HG水平。随着D-2-HG浓度的下降，被抑制的双加氧酶活性得以恢复，异常的DNA和组蛋白甲基化模式逐渐得到纠正。这使得被“冻结”在未分化状态的白血病细胞，重新获得了分化的能力。它们开始向成熟的功能性髓系细胞（如中性粒细胞、单核细胞等）方向分化，最终可能走向凋亡或功能恢复，从而改善患者的血液学指标和临床状况。
该药物获批用于治疗IDH1基因突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。对于这部分预后通常较差、传统化疗方案效果不佳的患者群体，艾伏尼布提供了一种全新的、机制明确的治疗选择。临床试验结果显示，艾伏尼布单药治疗能够诱导部分患者获得完全缓解（CR）或部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。
艾伏尼布通常以口服片剂形式给药，每日一次，可与食物同服或不与食物同服。治疗应在具有血液肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。治疗前必须通过经批准的检测方法确认患者肿瘤细胞存在IDH1突变。治疗期间需要密切监测疗效和不良反应。
艾伏尼布的不良反应谱与其诱导分化和纠正代谢的机制相关。常见的副作用包括疲劳（疲乏）、关节痛、腹泻、恶心、白细胞增多、水肿和呕吐等。与另一类IDH抑制剂（如IDH2抑制剂）类似，艾伏尼布治疗也可能引发一种被称为“分化综合征”（Differentiation Syndrome）的严重不良反应。其症状可能包括发热、呼吸困难、体重迅速增加、胸腔或心包积液、肝脾肿大、低血压和/或外周水肿。分化综合征可能危及生命，一旦发生，需要立即使用皮质类固醇激素治疗，并可能需要暂停或永久停用艾伏尼布。
艾伏尼布的临床应用，是肿瘤代谢治疗领域的又一重要里程碑。它与IDH2抑制剂（如恩西地平）一道，共同证明了靶向肿瘤特异性代谢酶突变的可行性与有效性。其通过诱导分化而非直接杀伤肿瘤细胞的治疗理念，为AML的治疗开辟了新的路径。这不仅为IDH1突变型AML患者带来了新的希望，也进一步加深了我们对肿瘤代谢与表观遗传学之间复杂关系的理解，为开发更多基于代谢异常的精准治疗药物提供了重要的理论基础和临床经验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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