托沃非尼（商品名Ojemda）于2024年4月23日获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，成为全球首个获批用于治疗携带BRAF融合或重排的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者的全身疗法，标志着儿童脑瘤治疗领域的重要突破。该药物适用于6个月及以上、携带BRAF融合、重排或BRAF V600突变的复发或难治性pLGG患者，其获批基于FIREFLY-1临床试验的积极数据，该研究结果显示客观缓解率达到51%，中位缓解持续时间为13.8个月，为这一传统治疗选择有限的疾病群体提供了新的治疗希望。

　　托沃拉非尼是一种口服、脑渗透性、高选择性II型RAF激酶抑制剂，其作用机制是通过抑制MAPK信号通路中的关键酶，从而阻断异常信号传导，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。与传统的I型RAF抑制剂不同，托沃拉非尼能够同时抑制突变型BRAF V600E、野生型BRAF和野生型CRAF激酶，避免了I型抑制剂对BRAF融合型肿瘤的反常激活风险。这种独特的作用机制使其在含有BRAF V600E和V600D突变的培养细胞、异种移植肿瘤模型以及含有BRAF融合的异种移植模型中均表现出显著的抗肿瘤活性。

　　在适应症方面，托沃拉非尼专门针对儿童低级别胶质瘤这一特殊人群，这类肿瘤是儿童中最常见的脑肿瘤类型，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素，高达75%的儿童存在BRAF变异。托沃拉非尼的获批填补了BRAF融合驱动型pLGG患者长期缺乏有效靶向药物的空白，为这部分患者提供了精准的治疗选择。FIREFLY-1试验数据显示，在BRAF融合或重排患者中，托沃拉非尼的总缓解率为52%，在BRAF V600E突变患者中为50%，且疗效不受既往治疗情况影响，既往接受过MAPK靶向治疗的患者缓解率仍达49%。

　　托沃非尼的推荐剂量基于体表面积计算，每周口服一次380mg/m²，最大推荐剂量为600mg，可与食物同服或不同服，持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该药物提供片剂和口服混悬液两种剂型，片剂规格为100mg，口服混悬液规格为25mg/mL，为不同年龄和吞咽能力的患者提供了灵活的给药选择。对于体表面积小于0.3m²的患者，推荐剂量尚未确定。治疗期间需要定期监测肝功能、血常规等指标，并根据不良反应的严重程度进行剂量调整或暂停用药。

　　在功能药效方面，托沃非尼展现出显著的临床获益。FIREFLY-1试验中，根据RAPNO标准评估的客观缓解率为51%，其中37%的患者实现部分缓解，14%实现轻微缓解。中位缓解持续时间为13.8个月，中位至缓解时间为5.3个月，中位无进展生存时间为16.6个月。更令人鼓舞的是，2025年公布的长期随访数据显示，完成全部26个疗程治疗的患者中，80%在停药后仍维持缓解状态，中位无治疗间隔期达18个月，这意味着部分患者可能通过有限疗程的治疗实现长期疾病控制，甚至无需终身用药。此外，85%的患者在治疗期间维持了原有的神经功能，仅15%出现轻度认知或运动功能下降，且多与疾病进展相关，而非药物毒性，体现了托沃拉非尼良好的功能保护效应。

　　与其他治疗方案的对比中，托沃拉非尼展现出明显优势。与传统化疗相比，托沃拉非尼的客观缓解率显著提高（51%vs 10%-15%），中位无进展生存时间延长至16.6个月，而化疗仅为5-8个月。与达拉非尼+曲美替尼联合方案相比，托沃拉非尼在BRAF融合患者中的缓解率更高（52%vs未报道数据），且作为II型RAF抑制剂，避免了I型抑制剂可能导致的"悖论性激活"风险，安全性更优。托沃拉非尼的口服给药方式每周一次，大大减少了患者用药负担，90%的患者能严格按时服药，85%表示治疗未影响学校出勤率，这种"无痕治疗"体验显著提升了患者的生活质量。

　　在安全性方面，托沃拉非尼表现出良好的耐受性。最常见的不良反应包括皮疹（71%）、发色改变（68%）、疲劳（50%）、呕吐（43%）、皮肤干燥（33%）和痤疮样皮炎（30%）。3级或4级不良事件发生率为42%，多为实验室异常，最常见的3级不良事件是肌酸磷酸激酶升高（12%）和贫血（10%），均可通过剂量调整或支持治疗管理。仅7%的患者因不良事件停止治疗，这一比例显著低于传统化疗（约20%）。托沃拉非尼的独特安全性特征与其作用机制相关，作为II型RAF抑制剂，它不会诱导MAPK通路异常激活，从而避免了严重皮疹和光敏反应等皮肤毒性。治疗期间需要监测肝功能、血常规、皮肤反应等指标，并根据不良反应的严重程度进行剂量调整或暂停用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：托沃非尼/托沃拉非尼(Ojemda/tovorafenib)针对儿科神经胶质肿瘤的变构激酶抑制疗法重塑治疗耐受

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