吉妥珠单抗是一种靶向CD33的抗体药物偶联物，由人源化抗CD33单克隆抗体与细胞毒性抗生素刺孢霉素偶联而成。其独特之处在于它采用了“生物导弹”的设计思路：抗体部分负责精准识别并结合表达于白血病细胞表面的CD33抗原，随后整个复合物被内吞进细胞，在溶酶体中水解释放出刺孢霉素弹头，造成DNA双链断裂，最终导致细胞死亡。这一机制使其能将强效的细胞毒作用相对选择性地集中于肿瘤细胞，减少对正常组织的非特异性损伤。它主要适用于CD33阳性的急性髓系白血病，其临床应用历经了从首次加速批准、因安全性问题自愿撤市、到通过优化剂量和方案后重新获批的曲折历程，最终确立了其在特定AML治疗格局中不可或缺的地位。

　　吉妥珠单抗的作用机理体现了抗体药物偶联物的核心设计逻辑。CD33抗原在高达90%的AML患者白血病细胞上表达，而在正常造血干细胞上不表达，但在髓系前体细胞和成熟髓细胞上有表达，这构成了其靶向性的基础。吉妥珠单抗与CD33结合后，形成的复合物迅速内化进入细胞。在细胞内酸性环境中，连接子被水解断裂，释放出刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼）。刺孢霉素是一种高效的DNA小沟结合剂，它能引起DNA双链的烷基化和断裂，干扰DNA复制与转录，最终引发细胞周期停滞和凋亡。这种靶向递送旨在最大限度地发挥细胞毒药物的杀伤效应，同时限制其全身暴露和脱靶毒性。

　　其疗效与安全性经过重新评估后，在优化的给药方案下得到了确认。关键研究（如ALFA-0701、MyloFrance-1、以及AML19研究）表明，对于新诊断的CD33阳性AML成人患者，在标准化疗（如柔红霉素+阿糖胞苷的“7+3”方案）基础上，加入分数次、低剂量的吉妥珠单抗，能显著提高无事件生存率，并在部分研究中改善总生存期，尤其在中危风险组患者中获益更明显。对于首次复发且CD33阳性的AML成人患者，吉妥珠单抗单药治疗也显示出一定的缓解率。重要的是，采用分次给药（如每疗程第1、4、7天给予3mg/m²，而非历史方案中的单次9mg/m²）显著改善了其安全性。

　　基于这些数据，吉妥珠单抗目前获批用于：1.治疗新诊断的CD33阳性AML成人患者（与柔红霉素和阿糖胞苷联合使用）；2.治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者，这些患者经历首次复发或初始治疗难治。治疗方案和剂量根据患者群体（成人/儿童）和适应症（初治/复发）而有所不同，必须严格遵循产品说明。例如，在新诊断成人AML中，经典的联合方案是在诱导化疗第1、4、7天给予3mg/m²的剂量。

　　其安全性管理是临床应用的核心，尤其是对肝静脉闭塞病风险的管控。VOD（也称为肝窦阻塞综合征）是其最严重且具有特征性的风险，可能危及生命，在接受吉妥珠单抗治疗后又进行造血干细胞移植的患者中风险最高。其他重要的不良反应包括严重的骨髓抑制（导致prolonged cytopenia）、输注反应、出血（与血小板减少相关）以及感染。因此，治疗前必须充分评估肝功能，治疗期间需密切监测血常规、肝功能及VOD的体征（如迅速出现的体重增加、右上腹疼痛、肝肿大、腹水）。对于后续计划进行HSCT的患者，需谨慎评估风险获益比。

　　吉妥珠单抗的历程是现代肿瘤药物开发中的一个经典案例，它生动展现了通过严谨的临床研究对药物剂量和方案进行优化，可以显著改善其风险获益比，从而挽救一个有潜力的疗法。它不仅是ADC药物领域的先驱，也标志着AML治疗进入了更加精细化的时代——通过靶向递送机制，将强效细胞毒药物更精准地用于特定患者群体。目前，它已被纳入多个国际指南，作为特定CD33阳性AML患者（尤其是中危、NPM1突变型）的标准治疗组成部分。它的故事强调了在追求疗效的同时，对药物毒性进行周密管理和个体化风险评估的极端重要性，也为后续众多ADC药物的研发提供了宝贵的经验和教训。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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