沃拉西地尼是一种首创的、口服、选择性、脑渗透性的双重突变型IDH1和IDH2抑制剂。它的研发标志着IDH靶向治疗从血液肿瘤成功拓展至实体瘤，特别是中枢神经系统肿瘤的关键一步。在约80%的II-III级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中存在IDH1或IDH2基因的获得性功能突变，导致致癌代谢物D-2-羟基戊二酸大量积累，引起广泛的表观遗传失调，驱动肿瘤发生并维持其低级别状态。沃拉西地尼的设计旨在高效透过血脑屏障，并同时抑制两种常见的突变IDH蛋白（IDH1 R132H和IDH2 R172K），通过降低肿瘤内2-HG水平，解除对细胞分化的表观遗传阻滞，从而为IDH突变型低级别胶质瘤这一长期缺乏有效系统治疗的疾病提供了首个精准靶向疗法，有望延缓甚至避免患者向更高级别转化或接受早期放疗和化疗。

　　沃拉西地尼的作用机制是“代谢纠偏与表观遗传复位”。它通过变构抑制的方式，高选择性、强效地同时结合并抑制突变型IDH1和IDH2蛋白的活性位点，将酶“锁定”在非活性状态，从而显著降低肿瘤细胞内致癌代谢物2-HG的水平。2-HG的积累会竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶（如TET家族去甲基化酶、组蛋白去甲基化酶），导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，进而沉默促分化基因。沃拉西地尼通过逆转这一过程，使异常的甲基化模式正常化，重新激活分化程序，诱导肿瘤细胞向更成熟、增殖更慢的状态分化，而非直接杀伤细胞，从而实现疾病的长期控制。

　　其里程碑式的疗效在针对IDH突变型残留或复发II级胶质瘤的关键III期INDIGO研究中得到证实。与安慰剂相比，沃拉西地尼治疗显著延长了患者的无进展生存期，将疾病进展或死亡风险大幅降低。研究还观察到肿瘤体积的显著缩小和2-HG水平的降低。基于此突破性数据，沃拉西地尼已获得美国FDA的优先审评资格，用于治疗IDH突变型低级别胶质瘤。此外，在IDH突变型复发/难治性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的早期研究中，它也显示了明确的抗肿瘤活性，验证了其双重抑制机制在血液肿瘤中的有效性。

　　因此，沃拉西地尼的核心适应症（待正式批准）是用于治疗IDH1或IDH2突变的残留或复发II级胶质瘤成人患者。其标准推荐剂量为每日一次口服40mg。治疗前必须通过分子检测（免疫组化或测序）确认肿瘤组织存在IDH1 R132H或IDH2 R172K突变。作为一种需要长期管理的慢性病治疗药物，其给药可能持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　在安全性方面，其不良反应特征与其他IDH抑制剂有相似之处，但因其高度选择性及脑渗透性，谱系可能略有差异。最常见的不良反应包括肝功能异常（转氨酶升高）、疲劳、皮疹、腹泻和恶心。需要特别关注的严重风险包括分化综合征（尽管在胶质瘤患者中发生率低于AML，但仍需警惕）、QT间期延长以及颅内压升高的潜在风险（因药物可能导致肿瘤相关水肿一过性加重）。治疗期间需定期监测肝功能、心电图、电解质及神经系统症状。

　　沃拉西地尼的临床开发是肿瘤精准医疗领域的一项重大成就。它不仅是首个在IDH突变型低级别胶质瘤中显示出显著PFS获益的靶向药物，为这类患者提供了避免或延迟放疗/化疗的潜在选择，从而可能保护神经认知功能和生活质量；同时，它作为首个双重IDH1/2抑制剂，其成功也验证了同时靶向这两个密切相关的突变靶点的科学可行性与临床优势。它的出现，有望彻底改变IDH突变型低级别胶质瘤的治疗范式，从“观察等待”或非特异性治疗转向主动、精准的疾病控制。未来，其应用可能进一步扩展至新诊断患者、与其他疗法（如免疫治疗）的联合，以及更多IDH突变实体瘤的探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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