原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以胆管上皮免疫介导损伤为核心的慢性胆汁淤积性肝病，其核心病理涉及胆汁酸代谢失衡、线粒体功能障碍与促炎/促纤维化信号的交织激活。传统一线治疗熊去氧胆酸（UDCA）仅对约60%患者实现生化应答，剩余40%的“UDCA无应答者”面临肝功能进行性恶化、肝硬化及肝移植需求。 埃拉菲布拉诺（Elafibranor，商品名Iqirvo）作为首个获批的口服PPARα/δ双重激动剂，通过同步调控脂质代谢、线粒体能量稳态与炎症通路，为PBC的病理网络提供了多节点干预的新路径，突破了单一靶点药物的局限。

　　PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）家族中，PPARα主导脂肪酸β氧化与脂蛋白代谢，PPARδ则调控线粒体生物合成与细胞抗损伤通路。在PBC患者中，肝脏PPARα/δ表达显著下调，导致游离脂肪酸堆积、线粒体呼吸链复合体活性降低，同时Kupffer细胞过度分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，形成“代谢-炎症恶性循环”。传统UDCA通过促进胆汁酸排泄缓解症状，但无法逆转PPAR通路抑制引发的代谢-炎症失衡。埃拉菲布拉诺的分子设计精准锚定这一核心缺陷：其噻唑烷二酮类衍生物结构可同时与PPARα/δ的配体结合域高亲和力结合，激活下游靶基因（如PPARα介导的CPT1A、ACOX1，PPARδ介导的PGC-1α、UCP2），从而促进脂肪酸氧化、增强线粒体功能，并抑制NF-κB炎症信号传导。体外研究显示，该机制可使PBC患者来源的肝细胞线粒体ATP产量提升40%，TNF-α分泌减少60%，为改善胆汁淤积与纤维化奠定基础。

　　临床验证聚焦UDCA无应答这一关键人群。III期GLORY研究纳入193例碱性磷酸酶（ALP）≥1.5倍正常上限且UDCA治疗≥12个月的PBC患者，随机分配至埃拉菲布拉诺（80mg每日一次）或安慰剂组。结果显示，治疗52周时，埃拉菲布拉诺组ALP较基线降幅≥15%且ALP≤1.67倍正常上限的主要终点达成率为51%，显著优于安慰剂组的4%（P<0.001）；关键次要终点中，ALP绝对降幅中位数达128 U/L（安慰剂组仅9 U/L），同时谷氨酰转肽酶（GGT）、ALT、AST等肝酶指标均显著改善。更关键的是，埃拉菲布拉诺组有12%患者实现ALP复常（<1.0倍正常上限），而安慰剂组无一人达标，提示其具备逆转生化异常的潜力。安全性方面，治疗相关不良事件以轻中度为主，最常见腹泻（18%）、恶心（15%）、乏力（12%），仅3%患者因不良事件停药，无严重肝毒性或心血管事件报告，耐受性显著优于传统PPARγ激动剂（如噻唑烷二酮类降糖药）。

　　临床应用需基于严格的生化应答分层与监测体系。 埃拉菲布拉诺的适应症限定为“对UDCA不耐受或UDCA治疗应答不足的成人PBC患者”，其中“应答不足”定义为ALP≥1.5倍正常上限且总胆红素正常（TBil<2.0 mg/dL）。起始剂量为80mg每日一次，空腹或餐后服用均可，治疗期间每4周监测ALP、GGT、TBil及肝功能，若ALP降幅未达预期（12周时降幅<10%），需评估依从性或合并用药影响。需特别关注的是，尽管无严重肝毒性报道，但基线Child-Pugh B/C级肝硬化患者慎用，因PPARα激活可能加重门脉高压相关并发症。此外，动物实验提示高剂量可能影响胎盘发育，妊娠期女性禁用，育龄女性需采取有效避孕措施。

　　 埃拉菲布拉诺的获批标志着PBC治疗从“胆汁酸单一调节”迈入“代谢-炎症网络调控”的新阶段。其通过PPARα/δ双重激活，不仅改善了传统治疗难以触及的代谢-炎症恶性循环，更以口服便利性与良好安全性为UDCA无应答患者提供了逆转疾病进程的希望。未来，随着对PBC病理网络的深入解析，埃拉菲布拉诺或可与抗炎（如FXR激动剂）、抗纤维化（如LOXL2抑制剂）药物联用，构建多维度干预方案，并在自身免疫性肝炎-PBC重叠综合征等复杂肝病中探索应用，推动胆汁淤积性肝病的个体化治疗向更精准、更高效的方向演进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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