在实体瘤的靶向治疗领域，寻找在肿瘤组织中特异性高表达而在正常组织中有限分布的靶点，一直是研发的核心挑战与方向。Claudin18.2（CLDN18.2），一种通常位于胃黏膜上皮细胞紧密连接处的结构蛋白，在多种消化道恶性肿瘤，特别是胃癌、胃食管结合部腺癌及胰腺癌中，出现异常的高表达和膜定位暴露，这使其成为一个极具潜力的理想治疗靶点。佐妥昔单抗作为一种针对CLDN18.2的人源化单克隆抗体，开创性地通过激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）来精准攻击肿瘤细胞，为CLDN18.2高表达的晚期胃癌患者带来了全新的治疗选择。

　　佐妥昔单抗的作用机制，代表了利用肿瘤细胞表面特异性抗原进行免疫攻击的精准策略。该药物通过其Fab段，高亲和力、高选择性地与肿瘤细胞膜表面的CLDN18.2蛋白结合。这种结合本身并不直接杀死肿瘤细胞，而是启动了两种关键的免疫杀伤途径：

　　1.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：药物与肿瘤细胞结合后，其Fc段能够被免疫效应细胞（主要是自然杀伤细胞）表面的Fcγ受体识别并紧密结合，从而“招募”并激活这些免疫细胞，直接对肿瘤细胞进行杀伤。

　　2.补体依赖的细胞毒作用（CDC）：药物与靶点结合后，可以激活人体内的补体系统，在肿瘤细胞膜表面形成“膜攻击复合物”，导致细胞膜穿孔和肿瘤细胞裂解。

　　因此，佐妥昔单抗并非直接干扰细胞内的生长信号，而是巧妙地利用肿瘤细胞的表面标志，将其“标记”出来，进而引导患者自身的免疫系统和免疫效应分子对其进行清除。这种机制上的特点，使其与传统的小分子靶向药物和作用于免疫检查点的PD-1抑制剂均不相同。

　　佐妥昔单抗的疗效在关键性全球III期临床研究中得到确证。该研究针对CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，比较了佐妥昔单抗联合化疗与单纯化疗的疗效。研究结果令人鼓舞：联合治疗组在无进展生存期和总生存期两个关键终点上均显示出统计学意义和临床意义的显著改善。这意味着，在标准化疗基础上加入佐妥昔单抗，能够更有效地控制肿瘤生长，并延长患者生存时间。

　　据此，该药物已获得批准，用于联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。这明确了其临床应用的两个核心前提：一是必须通过经认证的免疫组化检测确认肿瘤组织存在CLDN18.2中高表达（通常定义为在百分之七十五及以上的肿瘤细胞中，其染色强度为二加或三加）；二是患者肿瘤应为HER2阴性状态。

　　佐妥昔单抗联合化疗的安全性特征总体可控，其不良反应谱主要体现了化疗的毒性叠加药物自身特有的一些反应。最常见的治疗相关不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降、中性粒细胞减少、贫血及周围神经病变等，这些大多与联合的化疗方案相关。需要特别关注的是与佐妥昔单抗作用机制可能相关的不良事件：

　　•胃肠道毒性：由于CLDN18.2在正常胃黏膜细胞也有生理性表达，药物可能对这些细胞产生一定影响，可能导致腹泻、恶心、呕吐加重。大多数事件为轻至中度，可通过标准的支持治疗（如止吐、止泻药物）和必要时调整给药方案进行管理。

　　•输液相关反应：首次输注时可能出现发热、寒战等反应，通过预防性用药和调整输注速度可以有效控制。

　　治疗期间的常规监测包括血常规、电解质及肝功能，同时密切管理胃肠道症状。与所有创新疗法一样，其使用应在有经验的肿瘤科团队指导下进行，并充分告知患者潜在风险和获益。

　　佐妥昔单抗的成功，标志着实体瘤治疗进入了针对紧密连接蛋白这一全新靶点的时代。它不仅是胃癌领域首个获批的CLDN18.2靶向药物，更验证了ADCC/CDC机制在实体瘤治疗中的强大潜力，为众多CLDN18.2高表达的其他癌种（如胰腺癌、食管癌等）提供了新的研发方向。

　　总结而言，佐妥昔单抗通过独特的“标记-杀伤”机制，为CLDN18.2高表达的特定晚期胃癌患者群体提供了有效的一线治疗新方案。其应用强调了在胃癌治疗中进行精细分子分型（包括HER2和CLDN18.2状态）的极端重要性。未来，探索其与免疫检查点抑制剂等其他疗法的联合策略，以及向更早期治疗阶段的拓展，是进一步提升患者获益的重要方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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