非酒精性脂肪性肝炎的治疗领域，曾长期陷于一种“证据悬置”的状态：尽管疾病负担沉重，但所有药物研发都在如何定义“有效”这一根本问题上徘徊。传统的血清学替代终点与临床硬终点之间关联模糊，而肝脏活检——这一诊断与分期的金标准——因其侵入性，长期未被确立为确证性临床试验的常规主要终点。瑞司美替罗的获批，其突破性价值首先在于以无可争议的高质量组织学证据，回答了“何为NASH有效治疗”这个悬而未决的问题。它不仅是首个获批的药物，更深层地，它以自身的临床试验数据，为整个领域确立了以肝脏活检改善为核心的疗效金标准，从而将NASH的药物干预从“理论可能”推进至“循证现实”。
这一证据范式得以成立，依赖于其作用机制与NASH核心病理环节的精准匹配。瑞司美替罗是一种肝脏靶向的、口服甲状腺激素受体β选择性激动剂。甲状腺激素受体β在肝脏中高表达，调控着脂肪酸氧化、胆固醇代谢与线粒体功能等关键通路。在NASH的病理环境中，存在“甲状腺激素抵抗”现象，导致这些代谢通路失调，脂质堆积、炎症与纤维化加剧。瑞司美替罗通过选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体β，旨在“重启”这些被抑制的生理程序：促进肝脏脂肪分解与排出、增加线粒体脂肪酸氧化，从而从源头上减少肝内脂肪蓄积，并间接减轻由此引发的炎症与纤维化。其“肝脏靶向”的设计旨在最大限度地激活肝脏代谢，同时避免对心脏、骨骼等甲状腺激素受体α介导的器官产生额外影响，这是其实现治疗窗平衡的关键。
支撑其获批、并由此定义“疗效”的核心证据，来源于名为MAESTRO-NASH的关键性三期研究。该研究的设计本身即体现了最高证据等级：入组了经活检确诊的伴肝纤维化的NASH患者，并将肝脏组织学的双重复合终点作为主要终点——即同时评估NASH缓解（炎症气球样变评分降低≥2分且无纤维化恶化）与纤维化改善（纤维化分期降低≥1级且NASH不恶化）。治疗五十二周后，瑞司美替罗在两个主要终点上均显示出相对于安慰剂的统计学显著优势，达到了预设标准。这直接证明了其能够逆转疾病的核心病理改变。此外，研究也证实了其对低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等心血管代谢风险标志物的有益影响。安全性方面，最常见不良事件为轻至中度的腹泻与恶心，与胃肠道甲状腺激素受体效应相关；对心率、骨密度等参数的严密监测未发现具有临床意义的重大风险，为其长期应用的安全性提供了初步支持。
因此，瑞司美替罗的临床应用，开启了一套始于病理诊断、终于组织学评估的、高度结构化的NASH管理新路径。其适应症明确用于治疗伴有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎成人患者。这一定位严格限定了适用人群，强调必须基于肝活检确认的纤维化分期。临床使用路径变得清晰：第一步，通过肝活检明确诊断与纤维化分期（F2-F3）；第二步，启动治疗，并同步管理腹泻等不良反应；第三步，在治疗中综合评估症状、血清学指标及影像学变化。其根本价值在于，它首次为符合条件的中重度纤维化NASH患者，提供了一个经严格验证、可改变疾病自然史的处方药选择，而不再仅依赖生活方式干预。
瑞司美替罗的获批，其超越单一药物的里程碑意义在于，它以监管批准的形式，正式确立了一套基于肝脏组织学改善的NASH药物疗效评估范式。这不仅终结了该领域“有诊断、无疗法”的时代，更为未来所有NASH新药的研发与评价设立了一个必须参照的、极高的证据标准。它迫使整个领域必须以能逆转肝脏病理改变作为新药价值的终极试金石。同时，其“肝脏靶向甲状腺激素受体β激动”这一全新作用机制的验证成功，为NASH这一复杂疾病的药物研发开辟了崭新的战略方向。未来，探索其与GLP-1受体激动剂等不同机制药物的联合策略，以期实现对NASH及其相关代谢并发症的协同管理，将是基于此坚实证据基础上的重要探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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