弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的侵袭性亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。尽管多数患者对目前的一线治疗有反应，但仍有部分患者病情进展快、死亡率高、生存期短。对于那些对一线治疗无反应，或在二线治疗后复发难治的患者，预后往往较差，且治疗选择有限。近年来，随着医学研究的不断深入，一种新型药物——朗妥昔单抗，为这部分患者带来了新的希望。
朗妥昔单抗是一种抗体偶联药物（ADC），由三部分组成：靶向CD19的嵌合型IgG1kappa单抗loncastuximab、有效载荷分子吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）二聚体毒素SCX，以及含有8个PEG分子作为隔离区的可裂解型马来酰亚胺Linker（以缬氨酸-丙氨酸二肽作为组织蛋白酶B的裂解位点）。SCX通过Linker偶联到抗体的半胱氨酰，药物抗体比率ADR平均为2.3。
CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上，分子量约95KD。其只在正常和恶性B细胞表达，几乎不在其他组织表达；在B细胞恶性转化过程中不丢失，难治/复发性病例依然有效；且在造血干细胞和pro-B细胞不表达，治疗停止后，B细胞可以得到有效的补充。这些独特优势，使CD19成为B细胞恶性肿瘤免疫治疗极具潜力的分子靶点。
当朗妥昔单抗与表达CD19的肿瘤细胞结合时，会被细胞内化。随后，Linker在细胞内被组织蛋白酶B裂解，释放出PBD二聚体细胞毒素。PBD能够与DNA小沟结合，形成强效的细胞毒性DNA链间交联，导致DNA复制停滞，阻断细胞周期，最终使肿瘤细胞死亡。而因PBD交联引起的DNA修复机制微小且易于隐藏，因此并不会改变DNA的结构。这种精准的靶向作用机制，使得朗妥昔单抗能够高效地杀伤肿瘤细胞，同时尽可能减少对正常细胞的损伤。
LOTIS 2是一项多中心、开放标签、单臂的临床研究，旨在评估朗妥昔单抗在≥2线治疗复发/难治性DLBCL的有效性和安全性。研究结果显示，患者的中位反应时间为1.3个月，这意味着患者能够在较短时间内感受到药物的治疗效果。在缓解持续时间方面，70名缓解者的中位缓解持续时间（mDoR）为10.3个月，体现了药物疗效的持久性。
在整体治疗效果上，朗妥昔单抗展现出了令人瞩目的成绩。在所有治疗人群中，中位总生存期为9.5个月；中位无进展生存期为4.9个月。而在达到完全缓解（CR）的患者中，未达到中位总生存期和无进展生存期，24个月总生存率和无进展生存率分别为68.2%（95%CI:50.0-81.0）和72.5%（95%CI:48.2-86.8）。这表明，对于那些能够达到完全缓解的患者，朗妥昔单抗能够显著延长他们的生存时间，提高生活质量。
在安全性方面，朗妥昔单抗显示出可管理的毒性。≥10%的患者发生≥3级的治疗紧急不良事件，最常见的≥3级的治疗紧急不良事件包括中性粒细胞减少、高热性中性粒细胞减少症、血小板减少、GGT增加和贫血。虽然这些不良反应需要引起重视，但通过合理的临床管理，如密切监测血细胞计数、及时调整药物剂量、给予相应的支持治疗等，大多数患者能够耐受这些不良反应，保证治疗的顺利进行。
例如，对于中性粒细胞减少和血小板减少等血液学不良反应，可以通过使用粒细胞集落刺激因子等药物来提升血细胞数量；对于GGT增加等肝功能指标异常，可根据具体情况采取保肝治疗等措施。此外，在用药过程中，医生会密切关注患者的症状和体征，及时发现并处理可能出现的不良反应，确保患者的安全。
朗妥昔单抗作为一种新型的靶向CD19的抗体偶联药物，在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗中展现出了良好的疗效和可管理的安全性。为那些传统治疗手段效果不佳的患者提供了一种新的、有效的治疗选择，为他们的生命带来了新的曙光。随着医学研究的不断推进，相信朗妥昔单抗在淋巴瘤治疗领域将发挥更大的作用，为更多患者带来福音。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：朗妥昔单抗(Zynlonta/Loncastuximab)适用于复发或难治性的弥漫性大B细胞淋巴瘤成年患者
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