在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的比例，是最为常见的肺癌类型。在NSCLC的发病机制研究中，科学家们发现了多种致癌驱动因素，其中MET基因的异常激活备受关注，包括MET外显子14跳跃突变（METex14）和MET基因扩增等。METex14突变会致使MET受体蛋白结构改变，进而激活MET信号通路，为肿瘤细胞的生长和扩散提供“助力”。这一突变在NSCLC中的发生率约为3-4%，常见于老年患者群体，并且与较差的预后相关。

　　卡马替尼是一种口服、高选择性且强效的MET抑制剂。从分子层面来看，它能够有效地抑制MET信号通路。MET基因所编码的c-MET蛋白，是一种受体酪氨酸激酶。在正常生理状态下，其参与细胞的生长、增殖、迁移以及存活等诸多过程。然而，当MET基因出现异常激活时，如METex14突变，c-MET蛋白的活性会失控，持续向细胞内传递促进生长的信号，使得肿瘤细胞不断增殖、迁移并逃避凋亡。

　　卡马替尼作为一种ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，能够特异性地结合到c-MET蛋白的ATP结合位点，阻止ATP与c-MET结合，从而抑制c-MET激酶的活性，使其无法将下游信号蛋白磷酸化。这样一来，肿瘤细胞增殖和迁移所依赖的信号传导被阻断，同时细胞凋亡程序被重新激活，最终实现对肿瘤细胞生长和扩散的抑制，展现出强大的抗肿瘤活性。

　　临床试验结果

　　GEOMETRY mono-1试验

　　GEOMETRY mono-1是一项多中心、开放标签、非随机、多队列的2期临床试验，在全球25个国家的152个中心开展，共纳入373名患者接受治疗。该试验依据患者的MET状态和既往治疗线数，划分了不同队列。所有患者均接受卡马替尼400mg口服，每日两次，每21天为一个治疗周期。

　　METex14突变队列：

　　初治患者：卡马替尼治疗初治METex14突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到68%，这意味着近70%的患者肿瘤出现了显著缩小。中位缓解持续时间为16.6个月，中位无进展生存期为12.5个月，中位总生存期更是达到21.4个月。这些数据充分显示了卡马替尼在初治患者中的强大疗效，能够为患者带来较长时间的疾病缓解和生存获益。

　　经治患者：对于经治患者，卡马替尼在二线或三线治疗中的客观缓解率为44%，其中二线治疗的客观缓解率为52%。中位缓解持续时间为9.7个月，中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为16.8个月。尽管经治患者的疗效数据相较于初治患者有所降低，但仍然显示出卡马替尼在这部分患者中具有一定的治疗效果，能够为经治患者提供额外的治疗选择和生存机会。

　　MET基因扩增队列：

　　初治患者：卡马替尼治疗初治MET基因扩增NSCLC患者的客观缓解率为38%，中位缓解持续时间为8.1个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为16.5个月。虽然客观缓解率相对METex14突变初治患者较低，但也为这部分患者带来了一定程度的肿瘤控制和生存改善。

　　经治患者：在经治患者中，卡马替尼治疗的客观缓解率为20%，中位缓解持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期为14.1个月。尽管疗效数据相对有限，但在缺乏有效治疗手段的情况下，为MET基因扩增的经治NSCLC患者提供了一种可能的治疗方案。

　　在晚期METex14跳突NSCLC患者中，约37%的患者存在脑部转移，而脑部转移严重影响患者的生存质量和预后。卡马替尼作为一种小分子MET抑制剂，在研究中展现出了独特的优势——能够通过血脑屏障，对颅内脑转移病灶起到抑制作用。

　　在GEOMETRY mono-1研究中，纳入了13例基线有可测量颅内病灶的脑转移患者，其中7例患者出现颅内应答，4例患者脑部病变完全消退。基于盲态独立评审委员会（BIRC）评估的颅内完全缓解率（iCR）为31%，颅内客观缓解率（iORR）为54%。在中国的注册临床研究GEOMETRY-C中，同样观察到4例基线有脑转移的患者中有2例患者的颅内病灶达到完全缓解，iCR达50%。这些数据表明，卡马替尼对于脑转移患者具有显著的疗效，能够有效控制颅内肿瘤病灶，改善患者的生存质量，为脑转移的NSCLC患者带来了新的希望。

　　卡马替尼常见的不良反应包括外周水肿（47%）、恶心（35%）、血肌酐升高（21%）和呕吐（20%）等。不过，总体而言，卡马替尼的安全性良好，大多数不良反应为轻至中度，并且可以通过剂量调整或中断治疗等方式进行管理。其长期安全性特征与既往报道一致，这为患者长期使用卡马替尼进行治疗提供了一定的保障。例如，对于外周水肿的患者，可以通过适当使用利尿剂等方式缓解症状；对于恶心、呕吐等胃肠道反应，可以通过调整服药时间、给予止吐药物等方法进行处理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡马替尼/卡帕替尼(Tabrecta)主要治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌

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