拉罗替尼是全球首个获批的、专门针对NTRK基因融合的、具有高度选择性的原肌球蛋白受体激酶口服抑制剂。它的诞生代表了肿瘤治疗范式的一次革命性转变——从传统的基于肿瘤起源部位（如肺癌、肠癌）的治疗，转向基于驱动肿瘤生长的特定基因变异（即NTRK基因融合）的“不限癌种”治疗。无论肿瘤发生在身体的哪个器官（如唾液腺、甲状腺、软组织、乳腺、结肠、肺等），只要检测到NTRK基因融合，拉罗替尼就可能成为有效的治疗选择。它为这部分患者（虽然总体比例较低，约0.5%-1%的实体瘤患者，但在某些罕见肿瘤中比例较高）提供了首个高效、低毒、口服的精准靶向疗法，实现了从“无药可用”到“有靶可医”的飞跃。
拉罗替尼的作用机制是精准抑制由基因融合产生的异常TRK信号。NTRK1/2/3基因与其他基因发生融合后，会编码产生结构异常、持续活化的TRK融合蛋白（分别为TRKA、TRKB、TRKC），导致下游MAPK、PI3K等信号通路持续激活，驱动肿瘤细胞不受控制地增殖和存活。拉罗替尼是一种ATP竞争性抑制剂，能够高选择性地与TRKA、TRKB和TRKC的ATP结合口袋结合，从而抑制这些融合蛋白的激酶活性，阻断下游致癌信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡。其对野生型TRK蛋白的抑制活性极低，这有助于减少因脱靶效应引起的毒性。
其划时代的疗效建立在三项关键性临床试验（成人I/II期、儿童I/II期、青少年和成人II期）的汇总分析基础上。这些研究纳入了涵盖超过25种不同肿瘤类型的、携带NTRK基因融合的成人和儿童患者。结果显示，拉罗替尼治疗带来了高且持久的客观缓解率：在初治和经治的成人和儿童患者中，ORR高达75%，其中完全缓解率为22%。更重要的是，中位缓解持续时间长达35.2个月，中位无进展生存期为28.3个月。这意味着，对于许多患者，拉罗替尼能带来深度且持久的疾病控制，部分患者甚至实现了临床治愈。
基于这些突破性数据，拉罗替尼获批用于治疗成人和儿童实体瘤患者，这些患者需满足：1.携带NTRK基因融合（无需特定突变类型）；2.为转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症；3.治疗后疾病进展或无满意替代治疗。这使其成为真正意义上的“不限癌种”疗法。用药前必须通过FDA批准的检测方法（如NGS、FISH）确认NTRK基因融合。成人和体重≥50公斤的儿童患者标准剂量为每日两次口服100mg；体重<50公斤的儿童患者需根据体表面积调整剂量。
在安全性方面，作为高选择性抑制剂，拉罗替尼的耐受性普遍良好。最常见的不良反应（发生率≥20%）多为1-2级，包括疲劳、恶心、头晕、呕吐、便秘、腹泻、体重增加和肝酶升高。需要特别关注的神经系统毒性是头晕和共济失调，可能与药物对TRKB在神经系统中的生理功能影响有关。此外，罕见但需警惕的不良反应包括心电图QT间期延长和肝功能异常。总体而言，其毒性谱易于管理，多数患者可长期耐受治疗。
拉罗替尼是肿瘤精准医疗发展史上的一个里程碑。它不仅为携带NTRK融合的罕见肿瘤患者提供了革命性的治疗选择，更深远的意义在于，它成功验证了基于分子标志物而非肿瘤组织起源的“篮子试验”药物开发模式的可行性，为后续众多“不限癌种”疗法的研发铺平了道路。它的出现，极大地推动了临床实践中对于罕见驱动基因（如NTRK融合）进行常规检测的必要性。虽然NTRK融合在所有实体瘤中发生率不高，但对于携带该变异的个体而言，拉罗替尼意味着生存质量和预后的根本性改变。目前，其应用研究正在向新辅助/辅助治疗、与免疫疗法联合等方向拓展。拉罗替尼的成功，标志着癌症治疗已进入一个以基因为导向的新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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