2023年，一种名为宗格替尼的口服靶向药物获得批准，用于治疗经检测证实存在异柠檬酸脱氢酶1或异柠檬酸脱氢酶2突变、且对标准治疗无反应或出现复发的急性髓系白血病成年患者。异柠檬酸脱氢酶是细胞内三羧酸循环中的关键代谢酶，当其发生特定突变时，会导致细胞代谢产物异常积累，从而驱动肿瘤的发生与发展。宗格替尼作为一种首创的、针对突变型异柠檬酸脱氢酶的可逆抑制剂，其上市标志着针对这一特定基因异常的髓系恶性肿瘤，首次拥有了直接作用的靶向治疗手段，为患者带来了精准的干预机会。
其治疗原理聚焦于纠正异常的细胞代谢。正常情况下，异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。然而，当异柠檬酸脱氢酶发生突变时，该酶获得了新的功能，会将α-酮戊二酸还原为致癌代谢物。这种物质在细胞内大量积累，能够阻断造血干细胞的正常分化，导致其停滞在原始阶段，最终发展为白血病。宗格替尼的作用机制正是高度选择性地与突变型异柠檬酸脱氢酶结合，抑制其异常活性，从而减少致癌代谢物的产生，促进白血病细胞向正常细胞方向分化。这使得它不仅仅是一种细胞毒性药物，更是一种诱导分化剂。该药物主要适用于那些携带异柠檬酸脱氢酶1或异柠檬酸脱氢酶2突变、且既往接受过强化诱导化疗等标准治疗后难治或复发的急性髓系白血病成年患者。
关键性临床研究数据证实了该策略的有效性。在接受宗格替尼治疗的复发或难治性患者中，完全缓解与伴随部分血液学恢复的完全缓解复合率达到约40%，其中相当一部分患者获得了微小残留病灶阴性的深度缓解。中位缓解持续时间超过8个月，中位总生存期相较于历史数据展现出有意义的延长。这对于预后极差的复发难治性急性髓系白血病患者而言，是一个显著的进步。宗格替尼为口服制剂，每日一次，需与食物同服以优化药物吸收并减少胃肠道不适。治疗将持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
在急性髓系白血病的治疗版图中，宗格替尼代表了对特定分子亚群认识的深化和治疗学的突破。在它之前，针对异柠檬酸脱氢酶突变患者的治疗主要依赖传统的化疗或造血干细胞移植，缺乏针对驱动基因的特异性疗法。宗格替尼的出现，首次将这一患者群体的治疗带入了精准靶向时代。与其他化疗药物相比，其作用机制独特，通过诱导分化而非单纯杀伤来发挥疗效，可能带来不同的耐受性特征。然而，其临床应用也伴随着特定的挑战。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、食欲下降、水肿等。需要特别关注的是可能出现的分化综合征，这是一种与细胞分化相关的潜在严重不良反应，表现为发热、呼吸困难、肺水肿、胸腔积液、肾功能损害等，需要早期识别并立即使用皮质类固醇等药物干预。此外，心电图QT间期延长也需要定期监测。总体而言，宗格替尼的获批，不仅为特定基因型的复发难治性急性髓系白血病患者提供了有效的挽救治疗选择，也验证了靶向肿瘤代谢在血液肿瘤治疗中的巨大潜力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：宗艾替尼/宗格替尼(Hernexeos)凭借卓越入脑能力突破肺癌治疗最后壁垒
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