奥贝胆酸（Obeticholic acid，简称OCA，研发代号INT-747，商品名Ocaliva）是一种半合成的鹅去氧胆酸类似物，化学名称为6α-乙基鹅去氧胆酸。它的核心作用机制与法尼酯X受体（FXR）密切相关——FXR是一种感知胆汁酸的核激素受体，在调节脂质代谢、葡萄糖代谢、炎症反应及纤维化进程中起关键作用。作为FXR的高亲和力特异性激动剂，奥贝胆酸能间接抑制胆酸合成的关键酶（CYP7A1）基因表达，从而减少胆酸生成、降低门静脉高压，为多种慢性肝病治疗提供新方向。

　　一、从实验室到临床：研发与机制探索

　　奥贝胆酸最初由科研机构发现其化合物结构，后经授权由生物制药公司推进开发。动物实验显示，它对代谢和肝纤维化有明确改善作用：在肥胖动物模型中，可显著减少体重增加，降低血浆葡萄糖、胆固醇、甘油三酯和脂肪酸水平；能减轻高脂饮食大鼠的血脂异常与肝脏脂肪变性；还可下调纤维生成相关蛋白（如α-SMA、胶原蛋白等）的表达，保护肝脏免受毒素或胆管结扎诱导的纤维化，并促进已形成的肝纤维化消退。此外，它能降低促纤维化细胞因子（如CTGF、TGF-β1）水平，其抗纤维化作用与抑制NF-kB炎症通路有关。

　　二、已获批适应症：原发性胆汁性胆管炎（PBC）的突破

　　2016年，奥贝胆酸获美国FDA有条件加速批准，用于成人原发性胆汁性胆管炎（PBC）——这是一种自身免疫性肝病，以胆管破坏和胆汁淤积为特征。具体适用人群为：对熊去氧胆酸（UDCA）单药治疗应答不佳的患者，或无法耐受UDCA的患者。同年，欧盟EMA也给予有条件批准。作为近20年来首个获批的PBC治疗药物，它的出现填补了该领域长期的治疗空白。因PBC属罕见病，奥贝胆酸此前已获孤儿药资格认定，享有市场独占期激励。

　　三、重点研发方向：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展

　　目前，奥贝胆酸的研发焦点之一是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——一种与肥胖、代谢综合征相关的慢性肝病，可进展为肝纤维化和肝硬化，全球尚无获批治疗药物，市场潜力巨大。

　　2019年，奥贝胆酸针对伴有2～3级肝纤维化的NASH患者的关键Ⅲ期研究公布了期中分析结果：

　　四、疗效：每日1次25mg剂量组，治疗18个月后，肝纤维化至少改善1级且NASH未恶化的患者比例（23.1%）显著高于安慰剂组（11.9%）；10mg和25mg组在NASH组织病理学改善（脂肪蓄积减少）且纤维化未恶化方面也有提高，但未达统计学显著差异。

　　安全性：不良事件以轻至中度为主，最常见的是与剂量相关的瘙痒（安慰剂组19%，10mg组28%，25mg组51%），多数为轻中度，重度瘙痒在25mg组发生率为5%；因严重瘙痒停药的比例，25mg组为9%。严重不良事件发生率三组相近（11%～14%），无发生率超1%的特定严重事件，3例死亡均与药物无关。此外，治疗可能引起一过性低密度脂蛋白胆固醇升高，心血管严重事件少见。

　　这是全球首个在NASH关键Ⅲ期研究中取得积极结果的候选药物，被FDA授予治疗伴有肝纤维化NASH的突破性药物资格，一度有望成为该领域首款获批疗法。

　　五、其他探索与专利布局

　　除PBC和NASH外，奥贝胆酸还在原发性硬化性胆管炎（PSC）、胆道闭锁等疾病的Ⅱ期临床中探索。

　　专利方面，全球公开的奥贝胆酸相关专利申请集中在化合物结构、盐/晶型、适应症扩展、衍生物及联合用药等领域。原研公司对其进行了外围专利布局，但核心化合物专利未进入部分亚洲地区，为该区域的仿制药开发提供了空间——国内多家企业的仿制药已进入临床阶段。

　　六、总结与展望

　　奥贝胆酸作为靶向FXR的创新药物，已在PBC治疗中展现价值，更在NASH领域迈出关键一步。尽管NASH药物研发面临临床试验难度大（如需肝活检评估终点）等挑战，但其作为首个Ⅲ期成功的候选药物，为全球数亿NASH患者带来了希望。随着研究推进，它有望成为慢性肝病治疗的重要工具，也为同类药物的开发提供了参考范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥贝胆酸(OBETICHOLIC/OCALIVA)为原发性胆汁性胆管炎患者提供新的治疗希望

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