原发性胆汁性胆管炎是一种慢性进展性胆汁淤积性肝病，其特征为免疫介导的肝内小胆管破坏。虽然熊去氧胆酸是标准的一线治疗，但约40%的患者应答不佳，存在持续疾病进展风险。司拉德帕的临床价值在于其作为高选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动剂，通过靶向调节肝脏脂质代谢、胆汁酸稳态及炎症通路，旨在为对熊去氧胆酸应答不足的原发性胆汁性胆管炎患者提供一种新的、口服的疾病修饰治疗选择。

　　从分子作用机制看，其治疗作用源于对过氧化物酶体增殖物激活受体δ通路的特异性激活。过氧化物酶体增殖物激活受体δ是核受体超家族成员，在肝脏、肌肉、脂肪等代谢活跃组织中高表达，调控脂肪酸氧化、能量代谢和炎症反应。与泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂不同，司拉德帕对过氧化物酶体增殖物激活受体δ亚型表现出高度选择性，其对过氧化物酶体增殖物激活受体δ的半数最大效应浓度比对过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ低2-3个数量级。在原发性胆汁性胆管炎中，其激活可上调胆汁酸输出泵、多药耐药相关蛋白等转运蛋白表达，促进胆汁酸排泄；同时抑制中性粒细胞趋化和促炎细胞因子产生，发挥抗炎作用。临床前模型显示，其可减轻胆汁淤积相关肝损伤和纤维化。

　　临床研究数据系统性地评估了其疗效与安全性。在一项为期52周的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，纳入碱性磷酸酶升高的原发性胆汁性胆管炎患者。主要复合终点为第52周时碱性磷酸酶较基线降低且绝对值≤1.67倍正常值上限，同时总胆红素正常。结果显示，司拉德帕组达到主要终点的患者比例显著高于安慰剂组。次要终点分析显示，碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶的绝对降低幅度及瘙痒评分改善均显著优于对照组。在应答不足患者亚组中观察到持续获益。安全性方面，最常见不良事件为胃肠道反应、头痛、疲劳等，多为轻度至中度。重要的是，研究中未报告与过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂相关的肌肉毒性信号。实验室监测需关注肌酸激酶、肝功能变化。因过氧化物酶体增殖物激活受体δ在脂代谢中的关键作用，其对血脂谱的影响（如高密度脂蛋白升高、甘油三酯降低）也被记录在案。

　　临床应用策略已形成基于生物标志物的管理路径。基于III期研究结果，司拉德帕的适应症定位为治疗对熊去氧胆酸应答不足的原发性胆汁性胆管炎成人患者。临床决策前需确认患者的碱性磷酸酶水平持续升高且对熊去氧胆酸治疗反应不佳。标准起始剂量为每日一次口服，可根据耐受性和疗效调整。治疗期间需定期监测肝功能、血脂谱、肌酸激酶及评估瘙痒症状。对于合并显著胆汁淤积、肝功能失代偿或活动性肝病的患者需谨慎评估风险获益。其价值在于，为这部分疾病进展风险较高的患者，提供了一个机制创新、可改善关键疾病进展标志物的口服治疗选项。

　　从肝病治疗发展视角看，司拉德帕代表了胆汁淤积性肝病治疗从单纯利胆向靶向代谢-炎症通路的演进。其成功验证了选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ激动在原发性胆汁性胆管炎中的治疗潜力，不仅丰富了治疗选择，其作用机制也为探索其在其他胆汁淤积性、代谢性及炎症性肝病中的应用提供了理论基础。目前，其长期安全性与疗效数据仍在积累中，在特定人群（如肝硬化患者）中的应用经验有待丰富。未来，探索其与新型抗炎、抗纤维化药物的联合策略，明确预测疗效的生物标志物，将进一步优化其临床应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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