免疫球蛋白A肾病是最常见的原发性肾小球疾病，其进展涉及免疫复合物沉积、补体激活、肾素-血管紧张素系统失调及内皮素-1信号异常活化等多重病理机制。既往治疗主要依赖非特异性免疫抑制和肾素-血管紧张素系统阻断，但疗效有限且副作用显著。斯帕森坦的临床价值，在于其作为首个获批的、口服的非免疫抑制双重通路抑制剂，通过同时拮抗内皮素A受体和血管紧张素II 1型受体，旨在从血流动力学和炎症纤维化两个核心层面干预疾病进展，为降低IgA肾病患者的蛋白尿和延缓肾功能下降提供了新的靶向治疗选择。
临床疗效的确立基于一项设计严谨的随机、双盲、活性对照的关键III期研究。PROTECT研究纳入经肾活检确诊、尿蛋白与肌酐比值不低于1.0 g/g的IgA肾病成人患者。在三十六周时，斯帕森坦治疗组患者的尿蛋白与肌酐比值自基线的几何平均降幅显著优于厄贝沙坦活性对照组，达到了主要疗效终点。在关键次要终点方面，斯帕森坦组在肾功能保留指标（估算肾小球滤过率斜率）上也显示出优势趋势。重要的是，在长期扩展期研究中，其降低蛋白尿的效应得以维持。研究结果提示，双重通路抑制在减少肾脏滤过屏障损伤和抑制肾小球硬化方面可能产生协同或叠加效益，为延缓疾病向终末期肾病进展提供了新的干预手段。
实现这种治疗效益的分子基础，在于对两条关键通路的协同拮抗。内皮素-1是强效的血管收缩剂、促炎和促纤维化因子，通过与内皮素A受体结合，参与肾脏疾病的进展。血管紧张素II则通过其1型受体介导血管收缩、氧化应激和促纤维化效应。斯帕森坦作为一种单一分子，可高亲和力、高选择性地同时拮抗这两个受体。与单用肾素-血管紧张素系统抑制剂相比，其增加了对内皮素-1介导的病理生理过程的抑制，理论上可更全面地阻断导致肾小球滤过率下降和蛋白尿的细胞和分子机制。在临床前IgA肾病模型中，与单药治疗相比，双重受体拮抗显示出更强的肾脏保护作用。
临床应用的核心在于对特定不良事件的规范监测与管理。该药物的安全性特征反映了其作用机制。最常见的不良反应包括外周性水肿、低血压、高钾血症、头晕和贫血，这些均与血管扩张、有效血容量减少及其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响相关。由于其具有致畸性，用药前必须排除妊娠，并确保有生育能力的女性患者在治疗期间及停药后采取高效的避孕措施。由于存在肝损伤风险（曾导致其前体药物研发中止），治疗前及治疗期间需定期监测肝功能。临床应用必须严格遵循风险评估与缓解策略计划，在处方医生和药房均完成相关认证后方可启用。
基于现有证据，其临床定位聚焦于具有疾病进展高风险的患者。斯帕森坦适用于降低有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病成人患者的蛋白尿，通常为尿蛋白与肌酐比值不低于1.5 g/g。这一定位强调其适用于那些经肾素-血管紧张素系统抑制剂单药治疗后蛋白尿仍持续较高、预示肾功能可能加速下降的患者群体。起始治疗前需进行全面的基线评估。治疗期间需建立定期监测网络，包括尿蛋白、肾功能、电解质、血压和肝功能。其价值在于，为这部分高危患者提供了一个超越传统肾素-血管紧张素系统抑制剂的强化治疗方案，将治疗目标从单纯降低蛋白尿深化为延缓肾功能衰退。
从肾脏病学发展视角看，斯帕森坦代表了慢性肾脏病靶向治疗的重要进展。它不仅是为IgA肾病提供的新药，更重要的是验证了“内皮素-血管紧张素”双通路抑制策略在慢性蛋白尿性肾病中的临床可行性。这为探索其在其他具有类似病理生理特征的肾小球疾病中的应用开辟了道路。未来，识别最可能从此策略中获益的生物标志物亚群、评估其与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等其他肾脏保护药物的联合潜力，以及积累更长期的肾脏硬终点数据，将是决定其在慢性肾脏病管理格局中最终地位的关键。其成功应用，标志着肾脏病治疗从相对单一的干预向针对多重机制的整合性精准治疗演进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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