在全球范围内，代谢相关性脂肪肝病正从一种隐匿性病变演变为主要的肝脏健康威胁。其进展形式——非酒精性脂肪性肝炎，是导致肝纤维化、肝硬化乃至肝癌的关键环节。长久以来，该领域缺乏经监管机构批准的直接靶向肝脏病理核心的药物，临床管理长期依赖生活方式的艰难调整。瑞司替罗的获批，打破了这一僵局。作为首个也是目前唯一获美国FDA批准的NASH治疗药物，这款口服、每日一次的甲状腺激素受体β选择性激动剂，标志着一个直接改善肝脏炎症与纤维化治疗新时代的到来，为患者提供了超越基础管理的主动治疗武器。
NASH的病理核心是肝脏脂肪过度堆积引发的炎症与损伤，最终导致肝星状细胞活化及细胞外基质沉积，形成纤维化。瑞司替罗的作用，并非传统意义上的“抗炎”或“抗纤维化”，而是从更上游的层面——重塑肝细胞代谢稳态入手。它高度选择性地激活肝脏中丰富的甲状腺激素受体β亚型。这一受体的激活，如同一系列精准的代谢开关被启动：它显著增强肝脏脂肪酸的β-氧化，即加速脂肪的“燃烧”分解；同时抑制肝脏新生脂肪的合成，从源头减少脂肪输入；并能促进肝脏线粒体功能，改善这个“能量工厂”的效率。多管齐下，其根本目标是减少肝脏脂肪含量，从根源上减轻因脂毒性所触发的炎症与应激反应，从而间接但根本性地缓解肝细胞损伤和随之而来的纤维化进程。
这一针对代谢根本的干预策略，在关键的三期临床试验中获得了令人信服的验证。研究招募了经肝活检证实的NASH伴中度至晚期肝纤维化患者。结果显示，与安慰剂相比，接受瑞司替罗100毫克每日一次治疗的患者，在为期一年的治疗期内，实现了两项组织学终点的显著双重改善：一是NASH缓解且纤维化无进展；二是肝纤维化程度改善至少一级且NASH无恶化。这些数据直接证实了药物不仅能减轻肝脏脂肪变性和炎症，还能逆转或稳定纤维化这一决定疾病预后的关键指标。此外，患者的重要替代终点——肝脏脂肪含量（通过MRI-PDFF测量）和肝纤维化血液标志物水平也得到显著改善。
将一种需要长期服用的药物引入慢性病管理，其安全性特征与疗效同等重要。瑞司美替罗总体上表现出可接受的安全性特征。最常见的不良反应包括轻度至中度的腹泻与恶心，这些通常发生在治疗初期且可随时间或对症处理而缓解。由于其作用机制涉及甲状腺激素通路，以及主要通过肝脏CYP450酶系代谢，因此治疗前及治疗期间需要监测甲状腺功能（主要是垂体分泌的TSH水平）和肝功能。值得注意的是，药物对心脏的甲状腺激素受体α亚型影响极小，因此在临床研究中未显示出具有临床意义的心率加快或心律失常风险，这是其实现选择性激动的重要优势。
瑞司美替罗获批的深层意义，在于它重新定义了NASH的临床管理范式。它首次为医生和患者提供了一个基于循证医学、直接靶向疾病病理生理学的有效药物选项。对于符合条件的患者而言，这意味着在饮食控制和运动锻炼之外，有了一个可以主动降低肝脏事件风险（如肝硬化失代偿、肝移植需求）的医学干预手段。治疗决策应基于全面的评估，包括肝活检确认的NASH与纤维化分期、合并症情况以及患者的治疗意愿。治疗过程中的定期随访，不仅评估症状与耐受性，也应包括必要的血液检测与影像学评估，以监测疗效与安全性。
展望未来，瑞司美替罗的成功犹如一颗投入静湖的石子，激起了广泛的涟漪。它验证了甲状腺激素受体β作为肝脏代谢关键调节靶点的治疗价值。当前的研究焦点已扩展到其在更早期脂肪肝患者中的预防作用，以及与其他作用机制药物（如GLP-1受体激动剂、FXR激动剂）的联合治疗潜力。这种联合策略旨在通过多重通路协同作用，实现更强的抗纤维化与代谢改善效应。随着真实世界数据的积累，其在改善长期硬终点（如肝硬化、肝癌发生率）方面的价值将得到进一步明确，并可能推动NASH的诊疗路径向着更积极、更精准的方向演进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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