部分侵袭性肿瘤的生长依赖于EZH2甲基转移酶的异常高活性，该酶通过催化组蛋白H3K27的三甲基化过度沉默一系列抑癌基因。在滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤等疾病中，EZH2的功能获得性突变或SMARCB1/INI1等基因的缺失，可导致这种表观遗传失调成为核心驱动机制。传统化疗及靶向治疗对此类表观遗传依赖的肿瘤效果有限，临床亟需能直接纠正这一异常的药物。他泽司他作为首个获批的高选择性、口服EZH2抑制剂，其研发正是为了精准干预这一致病性组蛋白修饰过程，将不可逆的基因沉默标记转化为可药物调控的靶点。

　　从分子机制层面分析，该药物通过竞争性结合并抑制EZH2的酶催化中心发挥功能。EZH2是多梳抑制复合物2的核心催化亚基。他泽司他与EZH2的S-腺苷甲硫氨酸结合位点高选择性结合，阻断其将甲基基团转移至组蛋白H3第27位赖氨酸的过程。这种抑制导致肿瘤细胞内全基因组范围的H3K27me3水平降低，从而解除对包括细胞周期调控和分化相关基因在内的多种抑癌基因的转录抑制，最终促使肿瘤细胞周期停滞或走向终末分化与凋亡。

　　两项关键II期临床试验分别验证了其在两种不同适应症中的治疗潜力。在携带EZH2激活突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中，他泽司他单药治疗诱导了显著且持久的客观缓解。在不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（其特征为SMARCB1/INI1缺失）患者中，该药物同样展现了抗肿瘤活性，为这类缺乏标准治疗方案、侵袭性强的软组织肉瘤提供了首个系统性的靶向治疗选择。这些结果共同证明了靶向EZH2在不同肿瘤类型中的治疗价值。

　　药物安全性总体可控，但需关注与其作用机制相关的特定风险。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、食欲下降、便秘和贫血。由于EZH2在正常造血和免疫调节中具有功能，治疗中可能出现血小板减少、中性粒细胞减少等血液学毒性。此外，存在继发性恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病）的潜在风险，这要求在整个治疗期间进行定期的血液学监测。

　　在当前精准肿瘤治疗框架下，他泽司他的应用严格以生物标志物检测为依据。对于滤泡性淋巴瘤，其使用限于经FDA批准的检测方法证实存在EZH2突变的患者。对于上皮样肉瘤，其适应症则与SMARCB1/INI1缺失的分子特征相关。这凸显了其作为“基于生物标志物”的治疗本质，确保了药物被用于最可能获益的特定患者亚群。

　　他泽司他的临床开发与转化研究，将针对表观遗传调控异常的治疗从实验室概念成功推向临床实践。它不仅是抑制EZH2这一靶点的首个上市药物，更重要的是，它代表了一类全新的抗癌策略——通过小分子药物直接逆转致癌性的表观遗传修饰来治疗肿瘤。它的成功应用，深化了医学界对表观遗传驱动肿瘤的认识，并为探索针对其他表观遗传调节因子（如组蛋白甲基转移酶、去甲基化酶、乙酰化酶等）的药物研发开辟了前沿道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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